Método para la preparación de compuestos de diaminofenotiacinio.

Método para la preparación de un compuesto que responde a la Fórmula (I) que aparece a continuación:

**Fórmula**

donde cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 puede seleccionarse, independientemente uno del otro, del grupo constituido por:

- un átomo de hidrógeno,

- grupos C1-C6-alquilo, lineales ramificados o cíclicos, saturados o no saturados, opcionalmente sustituidos por varias funciones seleccionadas entre un átomo de halógeno, una función C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquiloxicarbonilo, - CONH2,

- grupos arilo opcionalmente sustituidos por uno o más funciones seleccionadas entre: un C1-C4-alquilo, un átomo de halógeno, una función C1-C6-alcoxi, C1-C6-alquiloxicarbonilo, -CONH2,

además cada uno de R5, R6, R7, R8, R9, R10, pueden seleccionarse independientemente uno de otros, entre los átomos de halógeno: F, CL, Br, I,

X- representa un anión orgánico o inorgánico,

caracterizado porque comprende al menos una etapa donde un compuesto de la Fórmula (II) :**Fórmula**

en el que R representa un grupo seleccionado entre:

- un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más funciones seleccionadas entre: un C1- C4-alquilo, un átomo de halógeno, un C1-C4-halogenoalquilo, un grupo nitro,

- un grupo C1-C8-alquilo, lineal, ramificado o cíclico,

- un grupo C1-C8-alquilamino,

- un grupo C1-C8-alcoxi,

- un grupo feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido sobre el núcleo aromático por uno o más funciones seleccionadas entre: un C1-C4-alquilo, un átomo de halógeno, un C1-C4-halogenoalquilo, un grupo nitro,

Z representa un átomo seleccionado entre O y S,

se somete a una etapa de purificación en condiciones que permiten separar compuestos metálicos de los compuestos de la Fórmula (II). Esta etapa comprende al menos una filtración en una base de filtración elegida entre: un gel de sílice, un gel de alúmina neutro, base o ácido, una membrana microporosa, una resina incorporada por grupos captadores de metales, fibras incorporadas por grupos captadores de metales.

Método para ¡a preparación de compuestos de diaminofenotiacinio.

La presente invención tiene como objetivo un nuevo método para ia preparación de compuestos dei tipo diaminofenotiacinio, en particuiar un método de purificación de estos compuestos. Se refiere en particuiar ai azu! de metiieno, y describe también ios productos que resuitan de este método cuyo grado de pureza es más eievado que ios conocidos en ia técnica precedente. Describe además ia utiiización de estos compuestos para ia preparación de medicamentos.

Ei cioruro de metiitioninio, también conocido con ios nombres de azui de metiieno o cioruro de 3,7- bis(d¡met¡iam¡no)fenot¡ac¡na-5-¡i¡o, es un compuesto orgánico que tiene ia fórmuia siguiente

C¡

Me.

Me

Este compuesto se utiliza desde hace mucho tiempo como coiorante e indicador de redox, como reveiador óptico en sistemas biofísicos, como materia) separador en materiaies nanoporosos, y en imágenes fotoeiectroquímicas. También se conoce por sus apiicaciones como agente antiséptico, antiinfeccioso, como antídoto y como agente de diagnóstico. Se utiliza, en particuiar, en ginecoiogía, neonatoiogía, canceroiogía, oncoiogía, uroiogía, oftaimoiogía y gastroenteroiogía. En estos momentos se desarroiian nuevas apiicaciones en ei ámbito terapéutico, como ia reducción de ios contaminantes patogénicos en ia sangre (GB2373787), ia prevención o ia inhibición de una reacción hemodinámica excesiva (WO03/082296).

Se han descrito numerosos métodos de síntesis para este compuesto, desde ei más antiguo en 1877 (Patente aiemana No. 1886). Todos estos métodos tienen en común ei empieo de compuestos metáiicos en ai menos una etapa de ia síntesis:

La patente DE-1886 describe un método en ei cuai se produce un acopiamiento oxidante dei N,N-d¡metü-1,4- diaminobenceno con H2S y FeCÍ3.

Fiez David y otros, "Fundamenta) Processes of Dye Chemistry", 1949, interscience, 308-314, describen un método en ei cuai ei cicio tiacina se forma mediante tratamiento con dióxido de manganeso o suifato de cobre. Este método comprende además un tratamiento con cioruro de cinc y con dicromato de sodio y con tiosuifato de aiuminio.

Ei documento WO 2005/054217 describe derivados dei azui de metiieno y un método para su preparación. Ei método de preparación de estos compuestos utiiiza ia fenotiacina como producto inicia). Ahora bien, todos ios métodos de preparación de ia fenotiacina conocidos recurren a reactivos metáiicos de ios que ai finai de ia síntesis ios átomos de metates queiatan ia fenotiacina. Por consiguiente, ios productos obtenidos por este método están contaminados naturaimente con residuos metáiicos, además de ios contaminantes orgánicos habituaies como ei azui B.

Ei documento WO 2006/032879 describe un método de preparación del azul de metiieno que comprende una etapa de reducción con hierro, una etapa de oxidación con dicromato de sodio, una etapa de oxidación con sulfato de cobre.

Estos métodos requieren que se efectúen purificaciones tediosas y costosas con el fin de reducir las impurezas, en particular, las impurezas metálicas del azul de metiieno. A pesar de las fases de purificación posteriores, estos distintos métodos conducen inevitablemente a un azul de metiieno que contiene numerosas impurezas metálicas y también impurezas orgánicas, en particular, azul B, azul C y azul A.

El documento WO 2006/032879 afirma poder alcanzar un porcentaje de impurezas metálicas que representan un 10% del límite máximo fijado por la farmacopea europea, pero como se constata en los ejemplos, este porcentaje no se obtiene simultáneamente para todos los metales y los resultados de las fases de purificación no son siempre reproducibles. En este documento se ¡lustra un análisis detallado del contenido en metales de diferentes azul de metileno disponibles comercialmente.

La farmacopea europea se modificó recientemente (abril de 2006) en el sentido de un aumento de los límites máximos de tolerancia de las impurezas metálicas, ya que ningún productor de azul de metileno estaba en condiciones de producir, y menos de producir en cantidad industrial, un azul de metileno con una calidad que respondiera a sus anteriores requerimientos.

Por consiguiente, un primer objetivo de la invención consiste en poner a disposición un método de preparación de azul de metileno que permita el acceso a un azul de metileno con una gran pureza, en particular, que contenga muy pocas impurezas metálicas y orgánicas, que sea extrapolare a escala industrial en condiciones económicas satisfactorias, y que no sea propenso a variaciones de calidad. De acuerdo con una modalidad, el método de la invención es un método de purificación del azul de metileno.

El método desarrollado se aplica no solo al azul de metileno, sino también a otros derivados de tipo diaminofenotiacinio.

El método de la invención es un método de preparación de compuestos que responden a la Fórmula (I) que aparece a continuación:

(l)

donde cada uno de Ri, R2, R3, R<t, R5, Re, R7, Rs, Re, R10 puede seleccionarse independientemente uno de otros, del grupo constituido por:

* un átomo de hidrógeno,

* grupos Ci-Cs-alquilo, lineales ramificados o cíclicos, saturados o no saturados, opcionalmente sustituidos por varias funciones seleccionadas entre un átomo de halógeno, una función Ci-C6-alcox¡, Ci-C6-alquiloxicarbon¡lo, -CONH2,

* grupos arilo opcionalmente sustituidos por una o más funciones seleccionadas entre: un Ci-C4-alquilo, un átomo de halógeno, una función Ci-C6-alcox¡, Ci-Cs-alquiloxicarbonilo, -CONH2,

de donde se entiende que dos grupos R¡ (i =1,2... 10) colocados sucesivamente en la figura (I) pueden unirse para formar un ciclo. Por ejemplo R1 con R5, o R5 con Rs, R7 con Rs, Rs con R3, R3 con R4, R4 con R9, R10 con R2 o R2 con R1 pueden consistir en una única cadena alquilo opcionalmente sustituida de tal modo que forme un cuarto ciclo,

además cada uno de R5, R6, R7, Rs, Rs, R10 pueden seleccionarse, independientemente uno de otros, entre los átomos de halógeno: F, CL, Br, I,

X* representa un anión orgánico o inorgánico.

Los aniones que se pueden emplear incluyen, por ejemplo, los aniones de los ácidos minerales tales como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico; los aniones de los ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido cítrico, ácido mélico, ácido ascírbico, ácido benzoico, e incluyen también OH-,

Este método se caracteriza porque comprende al menos una etapa donde un compuesto de la Fórmula (II):

se somete a una etapa de purificación en condiciones que permiten separar los compuestos metálicos de los compuestos de la Fórmula (II), los grupos Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 tienen la misma definición que en la Fórmula (I) y R

representa a un grupo seleccionado entre:

un grupo fenilo o bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más funciones seleccionadas entre: un C1-C4-alquilo, un átomo de halógeno, un Ci-C4-halogenoalquilo, un grupo nitro,

un grupo C1-Cs-alquilo , lineal, ramificado o cíclico,

un grupo Ci-Cs-alquilamino,

un grupo Ci-Cs-alcoxi,

un grupo feniloxi o benciloxi opcionalmente sustituido en el núcleo aromático por una o más funciones seleccionadas entre: un Ci-C4-alquilo, un átomo de halógeno, un Ci-C4-halogenoalquilo, un grupo nitro,

Z representa un átomo seleccionado entre O y S.

La purificación de los compuestos de la Fórmula (II) se lleva a cabo en condiciones que permiten separar los compuestos metálicos de los compuestos de la Fórmula (II): filtración sobre un soporte susceptible de retener los compuestos metálicos, cristalización en un solvente apropiado o cualquier otro método conocido por los especialistas.

Cuando la purificación se realiza mediante filtración sobre un soporte susceptible de retener los compuestos metálicos, dicha base puede seleccionarse entre: un gel de sílice, un gel de alúmina (neutro, base o ácido), una diatomita opcionalmente modificada, celita, una membrana microporosa, resinas injertadas por grupos captadores de metales y fibras injertadas por grupos captadores de metales, tales como las funciones tiol, ácido carboxílico, amina terciaria, o cualquier otro soporte que tenga la propiedad de retener los metales. Entre las fibras injertadas, se pueden citar, en particular, los productos comercializados... [Seguir leyendo]

1. Método para ¡a preparación de un compuesto que responde a ¡a Fórmuia (!) que aparece a continuación:

donde cada uno de Ri, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9, R10 puede seieccionarse, independientemente uno de) otro, de! grupo constituido por:

- un átomo de hidrógeno,

- grupos Ci-Ce-aiquüo, iineaies ramificados o cíciicos, saturados o no saturados, opcionaimente sustituidos por varias funciones seieccionadas entre un átomo de haiógeno, una función Ci-Ce-aicoxi, Ci-C6-a)qui)oxicarboni)o, - CONH2,

- grupos ariio opcionaimente sustituidos por uno o más funciones seieccionadas entre: un Ci-C4-a)qui)o, un átomo de haiógeno, una función Ci-Ce-aicoxi, Ci-Ce-aiquiioxicarboniio, -CONH2,

además cada uno de R5, R6, R7, Rs, R9, R10, pueden seieccionarse independientemente uno de otros, entre tos átomos de haiógeno: F, CL, Br, !,

X" representa un anión orgánico o inorgánico,

caracterizado porque comprende a! menos una etapa donde un compuesto de !a Fórmuia (i!):

en ei que R representa un grupo seieccionado entre:

- un grupo feniio o benciio, opcionaimente sustituido por uno o más funciones seieccionadas entre: un C1- C4-aiquiio, un átomo de haiógeno, un Ci-C4-haiogenoaiquüo, un grupo nitro,

- un grupo Ci-Cs-aiquiio, iineai, ramificado o cíciico,

- un grupo Ci-Cs-aiquiiamino,

- un grupo Ci-Cs-aicoxi,

- un grupo feniioxi o benciioxi opcionaimente sustituido sobre ei núcieo aromático por uno o más funciones seieccionadas entre: un Ci-C4-aiquiio, un átomo de haiógeno, un Ci-C4-haiogenoaiquiio, un grupo nitro,

Z representa un átomo seleccionado entre O y S,

se somete a una etapa de purificación en condiciones que permiten separar compuestos metálicos de los compuestos de la Fórmula (II). Esta etapa comprende al menos una filtración en una base de filtración elegida entre: un gel de sílice, un gel de alúmina neutro, base o ácido, una membrana microporosa, una resina incorporada por grupos captadores de metales, fibras incorporadas por grupos captadores de metales.

2. Método de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual Ri, R2, R3, R<t, R5, R6, son idénticos o diferentes y se seleccionan entre el átomo de hidrógeno y un Ci-C4-alqu¡lo.

3. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se verifican una o varias de las condiciones siguientes:

- Rs, Rs, Ra y R10 representan H.

- X representa Cl u OH,

- R1, R2, R3, R4, son idénticos o diferentes y se seleccionan entre un átomo de hidrógeno y metilo,

- R6 representa un átomo de hidrógeno,

- R7 representa un átomo de hidrógeno

- Z representa O.

4. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual el compuesto de la Fórmula (I) es cloruro de tetrametiltionina o azul de metileno.

5. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual el compuesto de la Fórmula (I) se selecciona entre:

cloruro de dimetiltionina o azul A, cloruro de trimetiltionina o azul B, cloruro de monometiltionina o azul C.

6. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual para la filtración, el compuesto de la Fórmula (II) se disuelve en un solvente seleccionado entre los solventes clorados, como diclorometano o cloroformo, los alcoholes como etanol, ¡sopropanol, metanol, acetonitrilo, acetato de etilo, tetrahidrofurano, o una mezcla de estos

solventes.

7. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual el soporte de filtración se selecciona entre: un gel de sílice.

8. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además una etapa de desprotección de la amina del ciclo fenotiacina del compuesto de la Fórmula (II) con ayuda de un medio seleccionado entre: las quinonas, como la 2,3-dicloro-5,6-dic¡ano-1,4-benzoqu¡nona, HNO3, HCIO4, I2, HCI, H2SO4, H2O2, un tratamiento con radiaciones ultravioletas.

9. Método de acuerdo con la reivindicación 8, en el cual la desprotección se realiza por la 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4- benzoquinona.

10. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, caracterizado porque comprende además una etapa de intercambio de iones, mediante tratamiento con HCI

11. Método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el cual se obtiene un azul de metileno (cloruro de 3,7-bis(d¡met¡lam¡no)fenotiac¡na-5-¡um) que comprende menos de 3% de impurezas y una tasa de impurezas metálicas inferior a 20 pg/g.

12. Método de acuerdo con la reivindicación 11, en el cual se obtiene un azul de metileno que contiene menos de 3% de impurezas y una tasa de impurezas metálicas inferior a 15 pg/g, ventajosamente inferior a 10 pg/g.

13. Método para la preparación de un medicamento que comprende un compuesto de la Fórmula (I) tal como se define en la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula (I) se prepara mediante un método que comprende al menos una etapa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.

14. Método de acuerdo con la reivindicación 13, en el cual el compuesto de la Fórmula (I) es azul de metileno.