Un compuesto representado por la fórmula: en la que R 1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10,

OH y NR 4 R 5 ; R 2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R 3 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R 4 y R 5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H, alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4

Antecedentes de la Invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de sulfonamida que son útiles para reducir la presión intraocular y/o tratar el glaucoma o se pueden usar para proporcionar neuroprotección al ojo de un ser humano.

2. Descripción de la técnica relacionada

Los agentes hipotensores oculares son útiles en el tratamiento de una serie de afecciones hipertensivas oculares, tales como episodios de hipertensión ocular después de trabeculectomía quirúrgica y láser, glaucoma y como adjuntos prequirúrgicos.

El glaucoma es una enfermedad de los ojos caracterizada por una presión intraocular elevada. Basándose en su etiología, el glaucoma se ha clasificado como primario o secundario. Por ejemplo, el glaucoma primario en adultos (glaucoma congénito) puede ser de ángulo abierto

o agudo o de ángulo cerrado crónico. El glaucoma secundario es el resultado de enfermedades oculares preexistentes tales como uveítis, tumor intraocular o una catarata extendida.

Las causas subyacentes del glaucoma primario todavía no se conocen. La tensión intraocular elevada se debe a la obstrucción del flujo de salida del humor acuoso. En el glaucoma de ángulo abierto crónico, la cámara anterior y sus estructuras anatómicas aparecen normales, pero el drenaje del humor acuoso está impedido. En el glaucoma de ángulo cerrado crónico o agudo, la cámara anterior es poco profunda, el ángulo de filtración está estrechado y el iris puede obstruir la malla trabecular en la entrada del canal de Schlemm. La dilatación de la pupila puede empujar la raíz del iris hacia adelante contra el ángulo y puede producir bloqueo de la pupila y así precipitar un ataque agudo. Los ojos con ángulos de la cámara anterior estrechos tienen predisposición a ataques de glaucoma agudo de ángulo cerrado con diferentes grados de gravedad.

El glaucoma secundario se produce por cualquier interferencia con el flujo de humor acuoso de la cámara posterior a la cámara anterior y posteriormente al canal de Schlemm. La enfermedad inflamatoria del segmento anterior puede impedir el escape acuoso produciendo sinequia posterior completa en el iris abombado y puede taponar el canal de drenaje con exudados. Otras causas comunes son los tumores intraoculares, cataratas extendidas, oclusión de la vena retiniana central, traumatismo en los ojos, procedimientos operatorios y hemorragia intraocular.

Considerando todos los tipos juntos, el glaucoma se produce en aproximadamente 2% de todas las personas por encima de los 40 años y puede ser asintomático durante años antes de progresar hasta una pérdida de visión rápida. En los casos en los que la cirugía no está indicada, tradicionalmente los antagonistas de receptores α-adrenérgicos tópicos han sido los fármacos de elección para tratar el glaucoma.

Se sabe desde hace tiempo que una de las secuelas del glaucoma es el daño en la cabeza del nervio óptico. Este daño, conocido como “excavación”, da como resultado depresiones en zonas de la fibra óptica o del disco óptico. La pérdida de visión a partir de esta excavación es progresiva y puede conducir a la ceguera si la afección no se trata de forma eficaz.

Desgraciadamente la disminución de la presión intraocular por administración de fármacos o por cirugía para facilitar el flujo de salida del humor acuoso no siempre es eficaz en evitar el daño de los nervios en las afecciones glaucomatosas. Esta contradicción aparente la abordan Cioffi y Van Buskirk [Surv. of Ophthalmol., 38, Suppl. p. S107-16, discusión S116-17, May 1994] en el artículo, "Microvasculature of the Anterior Optic Nerve". El resumen manifiesta:

La definición tradicional de glaucoma como un trastorno de la presión intraocular (PIO) elevada simplifica demasiado la situación clínica. Algunos pacientes de glaucoma nunca han tenido una PIO más alta que la normal y otros continúan desarrollando daño en el nervio óptico a pesar de la disminución máxima de la PIO. Otro posible factor en la etiología del glaucoma puede ser la regulación de la microvasculatura regional del nervio óptico anterior. Una razón para creer que los factores microvasculares son importantes, es que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con la neuropatía óptica glaucomatosa.

Después de Cioffi, y col., Matusi publicó un artículo en el "Ophthalmologic aspects of Systemic Vasculitis" [Nippon Rinsho, 52 (8), p. 2158-63, Agosto 1994] y añadió más pruebas para la afirmación de que muchas enfermedades microvasculares están asociadas con la neuropatía óptica glaucomatosa. El resumen manifiesta:

Se han revisado los resultados oculares de la vasculitis sistémica, tal como la poliarteritis nodosa, angeítis de células gigantes y síndrome de aortitis. El lupus eritematoso sistémico no se clasifica como vasculitis sistémica, sin embargo sus resultados oculares son microangiopáticos. Por lo tanto, se han incluido sus resultados oculares en este artículo. El resultado de fondo más común en estas enfermedades es la neuropatía óptica isquémica o las oclusiones vasculares retinianas. Por lo tanto, se han discutido varios puntos en el diagnóstico o la patogénesis de la neuropatía óptica y la oclusión vascular retiniana y coroidal. Ha resultado que la isquemia coroidal se puede diagnosticar clínicamente, desde que se aplicó la angiografía con fluoresceína en estas lesiones. Cuando las arterias coroidales están ocluidas, se daña el epitelio retiniano del pigmento que las recubre. Esto produce la alteración de la función de barrera del epitelio y permite que el fluido de las vasculaturas coroidales pase a los espacios retinianos subsensoriales. Esta es una patogénesis del desprendimiento seroso de retina. La oclusión arterial retiniana formaba retina no perfusionada. Dicha retina hipóxica liberaba factores angiogénicos que estimulan las neovascularizaciones de la retina y el iris, y las neovascularizaciones del iris pueden producir glaucoma neovascular.

B. Schwartz, en "Circulatory Defects of the Optic Disk and Retina in Ocular Hypertension and High Pressure Open-Angle Glaucoma" [Surv. Ophthalmol., 38, Suppl. pp. S23-24, Mayo 1994] discute la medición de defectos progresivos en el nervio óptico y la retina asociados con el desarrollo del glaucoma. Establece:

Los defectos en la fluoresceína se correlacionan significativamente con la pérdida de campo visual y la pérdida de la capa de fibra del nervio retiniano. El segundo defecto circulatorio es una disminución del flujo de fluoresceína en los vasos retinianos, en especial las venas retinianas, de modo que cuanto mayor es la edad, la presión sanguínea diastólica, la presión ocular y la pérdida de campo visual, menor es el flujo. Tanto los defectos del disco óptico como de la circulación retiniana se producen en ojos con hipertensión ocular no tratada. Estas observaciones indican que los defectos en la circulación en el disco óptico y en la retina se producen en la hipertensión ocular y el glaucoma de ángulo abierto y aumentan con el avance de la enfermedad.

Por lo tanto, es evidente que hay una necesidad no satisfecha de agentes que tengan efectos neuroprotectores en el ojo que puedan parar o retardar el daño progresivo que se produce en los nervios como resultado del glaucoma o de otras afecciones oculares.

Las prostaglandinas se consideraron anteriormente como potentes hipertensores oculares; sin embargo, la acumulación de pruebas en las últimas dos décadas muestra que algunas prostaglandinas son agentes hipotensores oculares muy eficaces y son muy adecuados para el tratamiento médico del glaucoma a largo plazo. (Véase, por ejemplo, Starr, M.S. Exp. Eye Res. 1971, 11, pág. 170-177; Bito, L. Z., Biological Protection with Prostaglandins, Cohen, M. M., ed., Boca Raton, Fla, CRC Press Inc., 1985, pág. 231-252; y Bito, L. Z., Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas Drance, S. M. and Neufeld, A. H. eds., New York, Grune & Stratton, 1984, pág. 477-505). Dichas prostaglandinas incluyen PGF2α, PGF1α, PGE2, y algunos ésteres solubles en lípidos, tales como ésteres de alquilo C1 a C5, p. ej., éster de 1-isopropilo, de dichos compuestos.

Breve sumario de la Invención

La presente invención proporciona compuestos representados por la fórmula:

**(Ver fórmula)**

en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y NR4R5; R2...

1. Un compuesto representado por la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y NR4R5; R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R3

se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; 10 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H,

alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que está

15 constituido por tienilo, furanilo y piridilo. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R3 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es OH o O-alquilo inferior, en el que dicho alquilo inferior es un alquilo C1-C6.

20 5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona del grupo que está constituido por N(H)p(alquilo inferior)q o N(H)p(alquilhidroxilo inferior)q en los que dicho alquilo inferior es un alquilo C1-C6yen los que p es 0 ó 1 yq es 1 ó 2.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un alquilo C1-C10. 7. El compuesto de la reivindicación 1, que es el éster de etilo del ácido 7-[[5-hidroxi-525 (1-propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico. 8. El compuesto de la reivindicación 1, que es el ácido 7-[[5-hidroxi-5-(1propilciclobutil)pent-2-enil]metanosulfonilamino]heptanoico. 9. Una disolución oftálmica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 en un vehículo aceptable en oftalmología.

10. La disolución de la reivindicación 9, en la que dicho vehículo es solución salina. 11. La disolución de la reivindicación 9, en la que dicho compuesto comprende 0,0015% en p/v de dicha disolución. 12. Un compuesto representado por la fórmula:

**(Ver fórmula)**

5 en la que R1 se selecciona del grupo que está constituido por alcoxi C1-C10, OH y

NR4R5; R2 se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10 y (CH2)nOH; R3

se selecciona del grupo que está constituido por alquilo C1-C10, heteroarilo, p. ej. 10 tienilo, furanilo y piridilo, fenilo, y fenilo y heteroarilo mono, di, trisustituido; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que está constituido por H,

alquilo C1-C10, alquilhidroxilo C1-C10; m es 0 o un número entero de 1 a 3 y n es un número entero de 1 a 4, para usar en un procedimiento para proporcionar

15 neuroprotección al ojo de un mamífero.