Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas Jun.

Derivados de sulfonamida según la fórmula I**Fórmula**

con sus isómeros geométricos,

en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros,así como en forma de racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, dondeAr1 y Ar2 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo compuesto o consistente en fenilo,tienilo, furanilo, pirrol, piridilo, opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6,alquinilo C2-6, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi, aciloxi, tioalcoxi C1-6.

X es O o S;

R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R1 forma un anillo de 5-6 átomos saturado o insaturado conAr1;

n es un número entero de 0 a 5;

Y es pirrolidona, un azepano o un resto piperidina de la fórmula siguiente**Fórmula**

donde R6 es H, L2 es H, L1 es -NR3'R3; donde al menos uno de R3' y R3 no es un hidrógeno, sino unsustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C4-18, alquilo C1-14 sustituido con uncicloalquilo, biciclo o tricicloalquilo C3-12 lineal o ramificado y donde dicha cadena alquilo puede contener 1-3 átomos de O o S.

Derivados de sulfonamida farmacéuticamente activos portadores de restos lipófilos e ionizables como inhibidores de proteína quinasas jun.

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de sulfonamida que tienen un resto lipófilo y que son sustancialmente solubles. Dichos derivados de sulfonamida son principalmente de uso como compuestos farmacéuticamente activos. También, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen dichos derivados de sulfonamida. En particular, la presente invención se refiere a derivados de sulfonamidas que son útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos del sistema

inmunológico y del sistema neuronal. Específicamente, los derivados de sulfonamida de la presente invención muestran una actividad notablemente inhibidora sustancialmente moduladora de la función o las vías de la JNK (quinasa Jun) , respectivamente.

Antecedentes de la invención La apoptosis indica las complejas contorsiones de la membrana y los orgánulos de una célula mientras tiene lugar el proceso de muerte celular programada. Durante dicho proceso la célula activa un programa de suicidio intrínseco y se destruye sistemáticamente a sí misma. Puede observarse la siguiente serie de acontecimientos:

• La superficie celular comienza a formar protuberancias y expresa señales profagocíticas. A continuación, la célula apoptótica completa se fragmenta en vesículas unidas a la membrana que se eliminan rápida y ordenadamente mediante fagocitosis, de modo que existe un daño mínimo para el tejido circundante.

• Después, las células se separan del resto de las células circundantes.

El núcleo también pasa a través de un patrón característico de cambios morfológicos mientras se produce el suicidio genético, la cromatina se condensa y se escinde específicamente en fragmentos de

ADN.

La muerte de células neuronales tiene una importante función a la hora de garantizar que el sistema nervioso se desarrolla con normalidad. Parece que la muerte de las neuronas en desarrollo depende del tamaño de la región diana que inervan: las células con menos patrones sinápticos tienen mayor probabilidad de morir que aquellas que han formando múltiples sinopsis. Esto puede reflejar un proce30 so en el que se equilibran el número relativo de neuronas pre a postsinápticas en el desarrollo del sistema nervioso. Aunque se asumió que la muerte celular neuronal era apoptótica, solo recientemente se demostró de forma concluyente que las neuronas del cerebro de roedores en desarrollo sufren apoptosis según se demostró mediante la morfología y la fragmentación del ADN. Puesto que la muerte celular durante el desarrollo es claramente un proceso no patológico, tiene sentido que las células dejen realmente de existir.

La muerte neuronal se produce mediante procesos apoptóticos o necróticos tras una lesión nerviosa traumática o durante enfermedades neurodegenerativas. Han surgido numerosos componentes clave que tienen una función en la dirección de la muerte celular programada neuronal. Entre los componentes que llevan a la apoptosis neuronal se encuentran los miembros de SAPK/JNK que es una subfami

lia de las MAP quinasas (MAPK) .

Las células de mamíferos responden a algunos estímulos extracelulares activando cascadas de señalización que están mediadas por diversas proteína quinasas activadas por mitógeno (MPAK) . A pesar de las diferencias en su respuesta a estímulos anteriores en la cascada, las cascadas de MAP quinasa se organizan de forma similar, consistiendo en MAP quinasa quinasa quinasas (MAPKKK o MEKK) , 45 MAP quinasa quinasas (MAPKK o MKK) y MAP quinasas (MAPK) . Las MAP quinasas son una amplia familiar de quinasas entre las que se incluyen las quinasas del extremo N-terminal de c-Jun (JNK) , también conocidas como «proteína quinasas activadas por estrés» (SAPK) , así como las quinasas reguladoras de señales extracelulares (ERK) y MAP quinasas p38. Cada una de estas tres subfamilias de MAP quinasas está implicada en al menos tres rutas diferentes aunque paralelas que transmiten la 50 información desencadenada por estímulos externos. La vía de señalización de JNK se activa mediante la exposición de las células al estrés ambiental (tal como toxinas químicas, radiación, hipoxia y choque osmótico) , así como mediante el tratamiento de células con factores de crecimiento o citoquinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) o interleuquina 1 beta (IL-1º) .

Dos MAP quinasa quinasas (conocidas como MKK o MAPKK) , es decir, MKK4 (conocidos también como JNKK1) y MKK7 (conocida también como JNKK2) , activan JNK mediante una doble fosforilación de restos de treonina y tirosina específicos localizados dentro de un motivo Thr-Pro-Tyr del lazo de activación de la enzima, en respuesta a citoquinas y a señales de estrés. Incluso en etapas anteriores en la cascada de señalización, es sabido que MKK4 se activa por sí sola y también por la MAP quinasa quinasa quinasa, MEKK1, a través de la fosforilación en los restos de serina y treonina.

Una vez activada, JNK se une a la región N-terminal del factor de transcripción diana y fosforila los dominios de activación transcripcional dando lugar a un aumento de la expresión de diversos productos génicos, lo que puede llevar a apoptosis, respuestas inflamatorias o procesos oncogénicos (1-5) .

Las MAPK (proteína quinasas activadas por mitógeno) son serina/treonina quinasas que se activan mediante fosforilación doble en restos de treonina y tirosina. En células de mamíferos, existen al menos tres vías independientes aunque paralelas que transportan la información generada por los estímulos extracelulares a las MAPK. Dichas vías constan de cascadas de quinasas que llevan a la activación de las ERK (quinasas reguladas extracelulares) , las JNK (quinasas del extremo N-terminal de c-Jun) y las quinasas p38/CSBP. Mientras que las vías de JNK y p38 están implicadas en la transmisión de señales extramoleculares de tipo estrés, la vía de ERK es responsable principalmente de la transducción de señales mitogénicas o de diferenciación al núcleo celular.

Las cascadas de SAPK representan una subfamilia de la familia de proteína quinasas activadas por mitógeno que se activa por diferentes estímulos externos que incluyen el daño del ADN tras la irradiación UV, TNF-a, IL-1 , ceramida, estrés celular y especies de oxígeno reactivas, y tiene especificidades de sustrato diferentes. La transducción de señales a través de MKK4/JNK de MKK3/p38 da lugar a la fosforilación de factores de transcripción inducibles, c-Jun y ATF2, que a su vez actúan como homodímeros o heterodímeros para iniciar la transcripción de los efectores en etapas posteriores.

c-Jun es una proteína que forma homodímeros y heterodímeros (p. ej., con c-Fos) para producir la transactivación del complejo AP necesario para la activación de muchos genes (p. ej., metaloproteinasas de la matriz) implicados en la respuesta inflamatoria. Las JNK se descubrieron cuando se encontró que diversos estímulos diferentes como la luz UV y el TNF-a estimulaban la fosforilación de c-Jun en restos de serina específicos en el extremo N-terminal de la proteína.

Se han identificados tres enzimas JNK diferentes como productos de los genes JNK1, JNK2 y JNK3, así como diez diferentes isoformas de JNK (3, 6, 7) . JNK1 y 2 se expresan de forma ubicua en los tejidos humanos, mientras que JNK3 se expresa de forma selectiva en cerebro, corazón y testículos (7, 8, 9, 10) . Cada isoforma se une a los sustratos con afinidades diferentes, lo que sugiere, in vivo, una regulación específica de sustrato de las vías de señalización por las diferentes isoformas de JNK.

En una publicación reciente de Xie X y col. (Structure 1998, 6 (8) ; 983-991) se ha sugerido que la activación de vías de transducción de señales activadas por estrés son necesarias para la apoptosis neuronal inducida por la privación de NGF en células PC-12 y células neuronales simpáticas de ganglios cervicales superiores (GCS) de rata. La inhibición de quinasas específicas, en concreto la MAP quinasa quinasa 3 (MKK3) y la MAP quinasa quinasa 4 (MKK4) o c-Jun (parte de la cascada de MKK4) , puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (véase también Kumagae Y y col. en Brain Res Mol Brain Res, 1999, 67 (1) , 10-17 y Yang DD y col. en Nature, 1997, 389 (6653) ; 865-870) . A las pocas horas de la privación de NGF en neuronas GCS, c-Jun se fosforila en gran medida y aumentan los niveles de proteína. De forma similar, en células PC-12 de rata privadas de NGF, JNK y p38 sufren una activación mantenida mientras que las ERK están inhibidas.... [Seguir leyendo]

1. Derivados de sulfonamida según la fórmula I

Ar1 N (CH2) n Ar2 SO2 Y R1X

I

con sus isómeros geométricos, en una forma ópticamente activa como enantiómeros, diastereómeros, así como en forma de racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente entre sí entre el grupo compuesto o consistente en fenilo, tienilo, furanilo, pirrol, piridilo, opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo, carboxilo, ciano, halo, hidroxi, nitro, sulfonilo, sulfoxi, aciloxi, tioalcoxi C1-6.

X es O o S;

R1 es hidrógeno o un grupo alquilo C1-6, o R1 forma un anillo de 5-6 átomos saturado o insaturado con Ar1;

n es un número entero de 0 a 5; Y es pirrolidona, un azepano o un resto piperidina de la fórmula siguiente

donde R6 es H, L2 es H, L1 es –NR3’R3; donde al menos uno de R3 ’ y R3 no es un hidrógeno, sino un sustituyente seleccionado entre el grupo compuesto por alquilo C4-18, alquilo C1-14 sustituido con un cicloalquilo, biciclo o tricicloalquilo C3-12 lineal o ramificado y donde dicha cadena alquilo puede contener 1-3 átomos de O o S.

2. Un derivado de sulfonamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente entre el grupo compuesto por fenilo, tienilo, furilo, pirrolo, piridilo, opcionalmente sustituidos por alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, amino, acilamino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilo C1-6, arilo, carboxilo, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo o tioalcoxi C1-6.

3. Un derivado de sulfonamida según la reivindicación 2, en el que Ar1 es un fenilo.

4. Un derivado de sulfonamida según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar2 es un grupo tienilo o furanilo.

5. Un derivado de sulfonamida según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que Ar1 se selecciona entre un halogenofenilo, nitrofenilo, hidroxifenilo, alcoxifenilo, piridilo, 3, 4dihidroxifenilo, tioxo-dihidropiridina o su tautómero, pirazol y X es O, R1 es hidrógeno, n es 1 y Ar2 es tienilo o furanilo.

6. Un derivado de sulfonamida según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que n es 1.

7. Un derivado de sulfonamida según la reivindicación 7, en el que L1 es –NHR3, donde R3 es un alquilo C4-12 lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C6-12, opcionalmente sustituido con un grupo ciclohexilo.

8. Derivados de sulfonamida según la reivindicación 8, en los que Y es un grupo piperidina.

L1 es –NHR3, donde R3 es un alquilo C6-12 lineal o ramificado, preferiblemente un alquilo C8-12.

9. Un derivado de sulfonamida según una cualquier de las reivindicaciones precedentes seleccionado 5 entre el siguiente grupo: 4-cloro-N-[ (5-{[4- (heptilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (pentilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (dodecilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 10 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-ciclohexiletil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (ciclohexilmetil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N- ({5-[4-{[ (1R) -1-ciclohexiletil]amino}piperidin-1-il) sulfonil]tien-2-il}metil) benzamida N-{[5- ({4-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-propoxietil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 15 N-{[5- ({4-[ (1-adamantilmetil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-etilhexil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (octilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (heptilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (octilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 20 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (pentilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (butilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[4- (dodecilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (2-ciclohexiletil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N- ({5-[4-{[ (1R) -1-ciclohexiletil]amino}piperidin-1-il) sulfonil]tien-2-il}metil) -3-metoxibenzamida 25 N-{[5- ({4-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5- ({4-[ (2-propoxietil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida N-{[5- ({4-[ (1-adamantilmetil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (3, 3-dietoxipropil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 30 N-{[5- ({4-[ (2-etilhexil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[4- (hexilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[4- (heptilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (octilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (pentilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (butilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[4- (dodecilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (2-ciclohexiletil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N- ({5-[4-{[ (1R) -1-ciclohexiletil]amino}azepan-1-il) sulfonil]tien-2-il}metil) -3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-{[5- ({4-[ (2-propoxietil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida N-{[5- ({4-[ (ciclohexilmetil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (1-adamantilmetil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5- ({4-[ (2-etilhexil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (heptilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (octilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (pentilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (butilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (dodecilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-ciclohexiletil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il) metil}benzamida N-{[5- ({4-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-propoxietil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[ (2-etilhexil) amino]azepan-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (hexilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (hexilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (nonilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (decilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (propilamino) -1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil) metil]benzamida N-[ (5-{[3- (heptilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[3- (octilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[3- (pentilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[3- (butilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[3- (dodecilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida N-{[5- ({3-[ (2-ciclohexiletil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N- ({5-[3-{[ (1R) -1-ciclohexiletil]amino}pirrolidin-1-il) sulfonil]tien-2-il}metil) -3-metoxibenzamida N-{[5- ({3-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenz

amida 3-metoxi-N-{[5- ({3-[ (2-propoxietil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida N-{[5- ({3-[ (ciclohexilmetil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5- ({3-[ (1-adamantilmetil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-{[5- ({3-[ (2-etilhexil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-3-metoxibenzamida N-[ (5-{[3- (hexilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[ (5-{[3- (heptilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[3- (hexilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[3- (pentilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[3- (butilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({3-[ (2-ciclohexiletil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida N-{[5- ({3-[ (1R, 2R, 4S) -biciclo[2.2.1]hept-2-ilamino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida N-{[5- ({3-[ (1-adamantilmetil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({3-[ (2-etilhexil) amino]pirrolidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-[ (5-{[3- (octilamino) pirrolidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-[ (5-{[4- (hexilamino) -1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil) metil]-2-oxo-1, 2-dihidro-3-piridincarboxamida N-[ (5-{[4- (hexilamino) -1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil) metil]-2-hidroxibenzamida N-[ (5-{[4- (hexilamino) -1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil) metil]-2-tioxo-1, 2-dihidro-3-piridincarboxamida N-[ (5-{[4- (butilamino) -1-piperidinil]sulfonil}-2-tienil) metil]-2-oxo-1, 2-dihidro-3-piridincarboxamida N-[ (4-cloro-5-{[4- (hexilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]-3-metoxibenzamida 4-cloro-N-[ (5-{[4- (hexilamino) piperidin-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida 3-metoxi-N-[ (5-{[4- (hexilamino) azepan-1-il]sulfonil}tien-2-il) metil]benzamida N-{[5- ({4-[butil (hexil) amino]piperidin-1-il}-sulfonil) tien-2-il]metil}-4-clorobenzamida 4-cloro-N-{[5- ({4-[hexil (metil) amino]piperidin-1-il}sulfonil) tien-2-il]metil}benzamida 4-cloro-N-