Derivados de piridino-piridinonas, su preparación y su aplicación en terapéutica.
Compuesto que responde a la fórmula (I)
R1 representa un grupo alquilo (C1-C4),
R2 representa -(CH2)n'-B en el que n'≥0,1,2,3,4 y B es un grupo cicloalquilo(C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de flúor, un grupo alcoxi (C1-C4),
U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-,
Y, Z, V y W representan independientemente entre sí un grupo - CH- o un átomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7 o un heteroátomo, o ningún átomo, entendiéndose que el ciclo debe ser aromático y comprende entre 5 y 6 eslabones,
R3, R4 representan independientemente el uno del otro un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que están unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5),
m es un número entero igual a 1, 2, 3, 4,
R5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4),
R6 representa -(CH2)n-L en el que n≥ 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
o un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4),
o un grupo cicloalquilo (C3-C5),
o un arilo que comprende 6 átomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógenos,
o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4),
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 4 y 7 eslabones con al menos un heteroátomo elegido entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y está sustituido opcionalmente en cualquier posición, incluido sobre el átomo de nitrógeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un 25 átomo de flúor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4), un grupo alquilo(C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuración absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racémica,
R7 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un átomo de halógeno,
en el estado de base o de sal de adición a un ácido, en el estado de solvato, así como sus enantiómeros y diastereoisómeros, incluidas sus mezclas.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2009/051321.
Solicitante: SANOFI.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 54, RUE LA BOETIE 75008 PARIS FRANCIA.
Inventor/es: LASSALLE, GILBERT, MARTIN, VALERIE, SAVI, PIERRE, BELLEVERGUE,PATRICE, MCCORT,GARY, VOLLE-CHALLIER,CÉCILE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4375 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
- A61P13/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento del aparato urinario (diuréticos A61P 7/10).
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- A61P37/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos.
- A61P7/02 A61P […] › A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
- A61P9/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular.
- C07D213/74 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino sustituidos por radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos.
- C07D213/82 C07D 213/00 […] › en posición 3.
- C07D471/04 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
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Fragmento de la descripción:
Derivados de piridino-piridinonas, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
La presente invencion se refiere a derivados de piridino-piridinonas sustituidos en posicion 7 con un arilo o heteroarilo el mismo sustituido de manera optima con un resto de tipo -[C (R3) (R4) ]m-U-N (R5) (R6) , a su preparacion y a su aplicacion en terapeutica como inhibidores de la actividad quinasa de los receptores de los ligandos PDGF (Platelet derived growth factors) y opcionalmente de los receptores del ligando FLT3 (fms-like tyrosine kinase receptor) .
Los receptores FLT3 y PDGF-R son miembros de la clase III de la familia de los receptores con tirosina quinasas (RTK) , de la que forman parte igualmente el receptor del Stem cell factor (c-kit) y de M-CSF (c-fms) . Se caracterizan por un dominio extracelular compuesto por 5 dominios semejantes a inmunoglobulina que contienen la region de union al ligando, un dominio transmembrana, y una parte intracelular compuesta por un dominio yuxtamembrana y por un dominio quinasa separado en dos por un dominio de inserto (split domain) (Ullrich y Schlessinger, 1990) .
La fijacion de los ligandos sobre los RTK induce la dimerizacion de los receptores y la activacion de su parte tirosina quinasa que da lugar a la transfosforilacion de los restos tirosina (Weiss y Schlessinger, 1998) . Estos restos fosforilados sirven asi de punto de anclaje a las proteinas intracelulares de la senalizacion que en ultimo termino provocan diferentes respuestas celulares : mantenimiento, division, proliferacion, diferenciacion, o tambien migracion celular. (Claesson-Welsh, 1994) .
El gen que codifica FLT3 esta situado en el cromosoma 13q12 (Rosnet et al, 1992) y codifica la proteina FLT3 (antigeno CD135) expresada especificamente por las celulas hematopoyeticas y mas particularmente las celulas inmaduras como las celulas madre hematopoyeticas y los progenitores multipotentes mieloides y linfoides y su expresion desaparece durante la diferenciacion hematopoyetica. Su ligando, el ligando FLT3 induce la dimerizacion del receptor, seguido de la autofosforilacion de la parte intracelular del receptor que da lugar a la activacion de la cascada de senalizacion. Los efectos de la activacion del receptor por su ligando son la supervivencia y la expansion de los progenitores multipotentes.
Se han puesto de manifiesto dos isoformas de receptores de los PDGFs, la cadena PDGF-Ralfa y la cadena PDGF-Rbeta, que en respuesta a la fijacion de sus ligandos se homo o se heterodimerizan e inducen la senalizacion intracelular. Los receptores de los PDGF son expresados esencialmente por las celulas de origen mesenquimatoso y se encuentran principalmente en los fibroblastos, las celulas musculares lisas, los pericitos y las celulas gliales (Ross et al.1986, Heldin, 1992) .
El « Platelet Derived Growth Factor », PDGF, proteina con un peso molecular de aproximadamente 30.000 daltons, es secretada esencialmente por las plaquetas, accesoriamente por el endotelio, los musculos lisos vasculares y los monocitos. Esta formado por dos cadenas polipeptidicas unidas entre si por puentes disulfuro que forman bien homodimeros o bien heterodimeros. Se han descrito cuatro genes (7p22, 22q13, 4q31 y 11q22) que codifican 4 cadenas polipeptidicas diferentes (A, B C y D) , que una vez dimerizadas proporcionan cinco ligandos biologicamente activos PDGF-AA, BB, CC, DD y AB (para revision, Yu et al, 2003) . Existe una especificidad de union, principalmente PDGF-AA para la isoforma alfa del receptor, PDGF-D para la forma BB, y PDGF-C para la forma alfa y alfa beta. Los ligandos PDGF son mitogenos potentes, pero estan implicados igualmente en los fenomenos de migracion, supervivencia, apoptosis y transformacion celular.
Los inhibidores de la funcion de PDGF-R alfa, beta y FLT3 intervienen en diferentes dominios terapeuticos. Entre los fenomenos fisiopatologicos en los que pueden estar implicados estos receptores se encuentran, los canceres liquidos o leucemias, los canceres solidos con o sin metastasis dirigidos a las celulas tumorales y/o las celulas del entorno tumoral (vasculares, fibroblasticas) , las fibrosis y las enfermedades vasculares :
A. Cánceres líquidos Las leucemias son de diferentes tipos y afectan bien al compartimento mieloide o bien al compartimento linfoide.
La expresion de FLT3 en las celulas leucemicas procedentes de leucemias agudas mieloides (LAM) es del orden de 100% de los casos, y FLT3 contribuye asi a estimular la supervivencia y la proliferacion de las celulas leucemicas (Carow et al, 1996 ; Drexler et al, 1996, Stacchini et al, 1996) .
Ademas, FLT3 es el foco de mutaciones activadoras en 22 a 30% de las LAM adultas y 11 % de los ninos. Se trata muy frecuentemente de duplicaciones en tandem (ITD) en la region transmembrana del receptor (mas particularmente los exones 14 y 15) . Estas mutaciones conservan el marco de lectura y su tamano puede variar entre 18 y 111 pares de bases. Mas raramente en aproximadamente 7% de las LAM, se encuentra una mutacion puntual en el resto D835 situado en el dominio quinasa. En la mayoria de los casos, las formas FLT3 ITD tienen un mayor riesgo de recaida y son marcadores de pronostico de supervivencia baja. Estos dos tipos de mutaciones dan lugar a una actividad constitutiva del dominio quinasa independiente de la estimulacion por el ligando y se ha mostrado que transforman las celulas hematopoyeticas in vitro e in vivo (Mizuki et al, 2000; Tse et al ; 2000) . De forma elegante, Kelly et al. (2002) , han mostrado en un modelo de reconstitucion de medula osea en el raton que FLT3 ITD provocaba un sindrome mieloproliferativo.
El interes de utilizar inhibidores de la actividad tirosina quinasa se ha mostrado a la vez in vitro e in vivo por varios equipos, y recientemente en el modelo de reconstitucion de medula osea FLT3 ITD, se ha mostrado que un inhibidor de este tipo es capaz de inducir la regresion del tumor y aumentar la supervivencia de los animales (Ofarrel, 2003) .
Ademas, datos recientes ponen de manifiesto el interes de combinar dichos inhibidores con citotoxicos tales como la daunorrubicina (Levis et al, 2004) .
De forma interesante, las celulas blasticas de tipo LAM pueden igualmente sobreexpresar otros receptores con actividad quinasa como c-kit o tambien PDGF-R.
Los síndromes mieloproliferativos/displásicos De forma bastante frecuente, se han mostrado anormalidades citogeneticas en respuesta a translocaciones cromosomicas en los sindromes mieloproliferativos. Estas reorganizaciones generan proteinas de fusion con actividad tirosina quinasa desrreguladas implicadas en la proliferacion de las celulas mieloides blasticas.
- proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R beta Las proteinas de fusion con actividad quinasa PDGF-R beta estan constituidas por la parte intracelular de PDGF-Rbeta y por otra parte por un dominio N-ter de otra proteina (generalmente un factor de transcripcion) . Se han mostrado principalmente en las leucemias mielomonocitaria cronica (LMMC) : Rab5/PDGF-Rbeta, H4-PDGF-Rbeta, HIP1-PDGF-RB o tambien Tel/PDGF-R beta. Esta ultima es la mas representada. Procede de la translocacion t (5;12) (q31;p12) y codifica una proteina de fusion constituida por la parte N-terminal del factor de transcripcion Tel y por la parte C-terminal de PDGF-Rbeta. Un dominio de oligomerizacion presente en la parte Tel, da lugar a una forma dimerizada de la proteina de fusion y a la actividad constitutiva del dominio quinasa. Se ha mostrado en varias ocasiones que esta proteina es capaz in vitro de transformar las celulas hematopoyeticas y principalmente de forma detallada en el articulo de M. Carrol et al. (PNAS, 1996, 93, 14845-14850) . In vivo, esta proteina de fusion da lugar a un sindrome de hiperproliferacion de las celulas mieloides (Ritchie et al., 1999) .
Ademas, tanto en animales como en clinica en el ser humano, se ha mostrado que los inhibidores de la actividad tirosina quinasa inhiben la proliferacion de las celulas blasticas y permiten detener el proceso de leucemogenesis.
- proteínas de fusión con actividad quinasa PDGF-R alfa Se han mostrado dos proteinas de fusion que implican PDGF-R alfa: bcr-PDGF-Ralfa presente en una leucemia mieloide cronica (CML) atipica y FIP1L1-PDGF-Ralfa encontrada en una sub-poblacion de leucemias, las LEC « leucemias de eosinofilos », que proceden de un sindrome de hiper-eosinofilia (Griffin et al. 2003) . Esta proteina de fusion contiene una actividad constitutiva del dominio quinasa de PDGF-R alfa y es responsable de la proliferacion anarquica de estas celulas.
Los inhibidores de la actividad quinasa de PDGF-R alfa han mostrado la eficacia en la proliferacion de celulas FIP1L1-PDGF-R alfa positivas y recientemente un compuesto inhibidor ha recibido la indicacion para las HES/CEL.
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Reivindicaciones:
1. Compuesto que responde a la formula (I)
R1 representa un grupo alquilo (C1-C4) ,
R2 representa - (CH2) n'-B en el que n'=0, 1, 2, 3, 4 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4) , U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, Y, Z, V y W representan independientemente entre si un grupo -CH- o un atomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7 o un heteroatomo, o ningun atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y
comprende entre 5 y 6 eslabones, R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5) ,
m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4, R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) , 15 R6 representa - (CH2) n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
o un arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de 20 halogenos,
o un heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4) ,
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 4 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4) , un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuracion absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racemica,
R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno,
en el estado de base o de sal de adicion a un acido, en el estado de solvato, asi como sus enantiomeros y diastereoisomeros, incluidas sus mezclas.
2. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R1 representa un grupo alquilo (C1-C4) , y/o
R2 representa - (CH2) n'-B enel que n'=0, 1 y B es un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquilo (C1-C4) sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de fluor, un grupo alcoxi (C1-C4) , y/o U representa un grupo carbonilo o un grupo -CH2-, y/o Y, Z, V y W representan independientemente entre si un grupo -CH- o un atomo de carbono opcionalmente sustituido con un grupo R7 o un heteroatomo, o ningun atomo, entendiendose que el ciclo debe ser aromatico y
comprende entre 5 y 6 eslabones,
y/o R3, R4 representan independientemente el uno del otro un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) lineal, o R3 y R4 forman junto con el carbono al que estan unidos un grupo cicloalquilo (C3-C5) ,
y/o m es un numero entero igual a 1, 2, 3, 4,
y/o R5 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) ,
y/o R6 representa - (CH2) n-L en el que n= 0, 1, 2, 3 y L es un grupo seleccionado independientemente entre los grupos siguientes :
un grupo alquilo (C1-C5) sustituido opcionalmente con un grupo alcoxi (C1-C4) ,
un grupo cicloalquilo (C3-C5) ,
arilo que comprende 6 atomos de carbono y sustituido opcionalmente con uno o varios atomos de halogenos,
heteroarilo que comprende entre 5 y 6 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno o de azufre, sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C4) ,
un heterociclo saturado en el que dicho heterociclo comprende entre 5 y 7 eslabones con al menos un heteroatomo elegido entre un atomo de nitrogeno, un atomo de oxigeno y esta sustituido opcionalmente en cualquier posicion, incluido sobre el atomo de nitrogeno con uno o varios sustituyentes elegidos entre un atomo de fluor, un grupo fluoroalquilo (C1-C4) , un grupo alquilo (C1-C4) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo (C3-C5) o un grupo alquil (C1-C4) sulfonamida, pudiendo ser la configuracion absoluta de un carbono sustituido sobre dicho heterociclo R o S, o racemica,
y/o R7 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo (C1-C4) o un atomo de halogeno,
en el estado de base o de sal de adicion a un acido, en el estado de solvato, asi como sus enantiomeros y diastereoisomeros, incluidas sus mezclas.
3. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque U representa un grupo carbonilo.
4. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque el ciclo que comprende Y, Z, V y W se elige entre los grupos fenilo, piridina, tiazol, tiofeno.
5. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque R3 y/o R4 y/o R5 representan un atomo de hidrogeno.
6. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la cadena -[C (R3R4) ]m-U-N (R5) (R6) esta en posicion para o meta respecto al ciclo al que esta unida.
7. Compuesto de formula (I) segun la reivindicacion 1, caracterizado porque se elige entre uno de los compuestos siguientes :
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (fenilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil] (metil) amino}-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piridin-3-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-7- (4-{2-[ (2-clorofenil) amino]-2-oxoetil}fenil) -1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-7- (4-{2-[ (3, 5-difluorofenil) amino]-2-oxoetil}fenil) -1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (piridin-4-ilmetil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (piridin-2-ilmetil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-7- (4-{2-[ (2-metoxietil) amino]-2-oxoetil}fenil) -N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-7-{4-[2- (ciclopropilamino) -2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7- (4-{2-[ (1-metiletil) amino]-2-oxoetil}fenil) -4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-7-{4-[2- (ciclopentilamino) -2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piracin-2-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2S) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (pirimidin-4-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piridin-4-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7- (4-{2-[ (2-morfolin-4-iletil) amino]-2-oxoetil}fenil) -4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{5-[2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil]piridin-2-il}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7-{4-[1-metil-2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil]fenil}-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{6-[2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil]piridin-3-il}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (4-etilmorfolin-3-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[6- (2-{[ (4-etilmorfolin-3-il) metil]amino}-2-oxoetil) piridin-3-il]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2S) -1-etil-4, 4-difluoropirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (4-etilmorfolin-3-il) metil]amino}-1-metil-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2S, 4R) -1-etil-4-fluoropirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2R) -1- (2-fluoroetil) pirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2- ({[ (2R) -1- (metilsulfonil) pirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{5-[2- ({[ (2R) -1- (2-fluoroetil) pirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]piridin-2-il}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- ({[ (2R) -1- (2, 2, 2-trifluoroetil) pirrolidin-2-il]metil}amino) etil]fenil}-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-{4-[2- ({[ (2R) -1- (2, 2-difluoroetil) pirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7-{4-[2- ({[4- (1-metiletil) morfolin-3-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-[4- (2-{[ (4-ciclopropilmorfolin-3-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-{5-[2- ({[ (2R) -1- (2, 2-dfluoroetil) pirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetilpiridin-2-il}-1-etil-N-metil-4-oxo1, 4-dihidro-1, 8-naftiridin-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (1, 3-tiazol-2-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7-[4- (2-{[ (1-metil-1H-imidazol-5-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7- (4-{2-[ (3-morfolin-4-ilpropil) amino]-2-oxoetil}fenil) -4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (2-piridin-2-iletil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (2-feniletil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-4-oxo-7- (4-{2-oxo-2-[ (3-fenilpropil) amino]etil}fenil) -1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina-3carboxamida,
2. amino-1-etil-N-metil-7-[4- (2-{[2- (1-metil-1H-pirrol-2-il) etil]amino}-2-oxoetil) fenil]-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) -1, 3-tiazol-2-il]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1- (3-metoxipropil) -N-metil-4-oxo-7-{4-[2-oxo-2- (piridin-2-ilamino) etil]fenil}-1, 4-dihidro-1, 8-naftiridina3-carboxamida,
2. amino-7-[4- (2-{[1- (2, 2-difluoroetil) pirrolidin-3-il]amino}-2-oxoetil) fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (3-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-3-oxopropil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (4-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-4-oxobutil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-4-oxo-N-propil-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-ciclopentil-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (5-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-5-oxopentil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
1. etil-7-[5- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) tiofen-2-il]-N, 2-dimetil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-{4-[2- ({[ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]fenil}-N-metil-1- (2-metilpropil) -4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[1- ({[ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}carbamoil) ciclopropil]fenil}-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{2-[2- ({[ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]-1, 3-tiazol-4-il}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-{4-[2- ({[ (2R) -1-etilpirrolidin-2-il]metil}amino) -2-oxoetil]-2-fluorofenil}-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-[3-cloro-4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-[3-fluoro-4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-7-[3-metil-4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-1-etil-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1- (ciclopropilmetil) -7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) fenil]-N-metil-4-oxo-1, 4dihidro-1, 8-naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[4- (2-{[ (1-etilpirrolidin-2-il) metil]amino}-2-oxoetil) -2-metilfenil]-N-metil-4-oxo-1, 4-dihidro-1, 8naftiridina-3-carboxamida,
2. amino-1-etil-7-[3- (2-{
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