Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de PI3K.

Un derivado de pirazina según la fórmula (I)**Fórmula**

donde:

A, B, D y E son C, o

A es N; B, D y E son C, o

A, B y E son C; D es N, de modo que el anillo R es un anillo aromático;

R1 se selecciona entre H; halógeno, nitro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R2 10 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, aril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonil alquil C1-C6 fenil opcionalmente sustituido, heteroaril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C8 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquil alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aril alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y heteroaril alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4;

donde "opcionalmente sustituido" se refiere a grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6" "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo", "heterocicloalquilo", "aquil C1-C6 arilo", "alquil C1-C6 heteroarilo", "alquil C1-C6 cicloalquilo", "alquil C1-C6 heterocicloalquilo", "amino", "amonio", "acilo", "aciloxi", "acilamino", "aminocarbonilo", "alcoxicarbonilo", "ureido", "arilo", "carbamato", "heteroarilo", "sulfinilo", "sulfonilo", "alcoxi", "sulfanilo", "halógeno", "carboxi", trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro.

Derivados de pirazina y su uso como inhibidores de PI3K

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de derivados de pirazina de fórmula (I) para el tratamiento y/o profilaxis de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones bacterianas o víricas, alergia, asma, pancreatitis, insuficiencia multiorgánica, enfermedades renales, agregación plaquetaria, cáncer, trasplante, movilidad espermática, deficiencia de eritrocitos, rechazo de injertos o lesiones pulmonares. Específicamente, la presente invención se refiere a derivados de pirazina para la modulación, en particular la inhibición, de la actividad o función de las fosfoinosítido-3-quinasas o PI3K.

Antecedentes de la invención Las fosfoinosítido-3-quinasas (PI3K) tienen un papel de señalización crítico en la proliferación celular, supervivencia celular, vascularización, tráfico a través de membranas, transporte de glucosa, crecimiento de neuritas, ondulación de la membrana, producción de superóxido, reorganización de actina y quimiotaxis (Cantley, 2000, Science, 296, 1655-1657) .

El término PI3K se atribuye a una familia de lípido quinasas que, en mamíferos, está compuesta por ocho PI3K identificadas que se dividen en tres subfamilias según su estructura y su especificidad de sustrato.

El grupo de PI3K de clase I está compuesto por dos subgrupos, la clase IA y la clase IB.

La clase IA es una familia de lípido quinasas heterodiméricas formada por una unidad reguladora de 85 kDa (responsable de las interacciones proteína-proteína a través de la interacción del dominio de homología Src 2 (SH2) con restos fosfotirosina de otras proteínas) y una subunidad catalítica de 110 kDa que genera señales de segundo mensaje posteriores a la acción de las tirosina quinasas, controlando de este modo el metabolismo, el crecimiento, la proliferación, la diferenciación, la movilidad y la supervivencia celulares. Se conocen tres formas catalíticas (p110α, p110β y p110δ) y cinco isoformas reguladoras (p85α, p85β, p55γ, p55α y p50α) para esta clase.

La clase IB está estimulada por subunidades βγ de la proteína G de proteínas G heterodiméricas. El único miembro caracterizado de la clase IB es la PI3Kγ (complejo de la subunidad catalítica p110γ con una proteína reguladora de 101 kDa, p101) .

Las PI3K de clase II comprenden las isoformas α, β y γ, que tienen aproximadamente 170 kDa y se caracterizan por la presencia de un domino C2 C-terminal.

En la clase III de PI3K se incluyen las quinasas 3 específicas de fosfatidilinositol.

Las isoformas evolutivamente conservadas p110α y β se expresan de forma ubicua, mientras que δ y γ se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, en células del músculo liso, miocitos y células endoteliales (Vanhaesebroeck y col., 2001, Annu. Rev. Biochem., 70, 535-602) . Su expresión también podría estar regulada de forma inducible dependiendo del tipo de célula o de tejido y de estímulos, así como en un contexto patológico.

Las PI3K son enzimas implicadas en las señalización de fosfolípidos y se activan en respuesta a diversas señales extracelulares, como factores de crecimiento, mitógenos, integrinas (interacciones intercelulares) , hormonas, citoquinas, virus y neurotransmisores y también mediante la regulación cruzada intracelular mediante otras moléculas de señalización (interferencias, donde la señal original puede activar algunas rutas paralelas que en una segunda etapa transmiten señales a las PI3K mediante acontecimientos de señalización intracelular) , como pequeñas GTPasas, quinasas o fosfatasas, por ejemplo.

El fosfatidilinositol (PtdIns) es el elemento estructural básico para los lípidos inositol intracelulares en células eucariotas, que está compuesto por D-mio-inositol-1-fosfato (Ins1P) unido a través de su grupo fosfato a diacilglicerol. La cabeza inositol del PtdIns tiene cinco grupos hidroxi libres y tres de ellos se encuentran fosforilados en las células en combinaciones diferentes. El PtdIns y sus derivados fosforilados se denominan en conjunto inositol fosfolípidos o fosfoinosítidos (PI, por sus siglas en inglés) . Se han documentado ocho especies de PI en células eucariotas (Vanhaesebroeck y col., 2001, arriba) . Los PI se encuentran todos en las membranas y son sustratos para quinasas, fosfatasas y lipasas.

In vitro, las PI3K fosforilan el grupo 3-hidroxilo del anillo inositol en tres sustratos diferentes: fosfatidilinositol (PtdIns) , fosfatidilinositol-4-fosfato (PI (4) P) y fosfatidilinositol-4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) , que generan respectivamente tres productos lipídicos, en concreto, fosfatidilinositol 3-monofosfato (PI (3) P) , fosfatidilinositol 3, 4-bifosfato (PI (3, 4) P2) y fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato (PI (3, 4, 5) P3 (véase a continuación el esquema A) .

OH

HOH H

HO

O

HO

OP O

H

HO

HO

H2C

Anillo inositol

O

O

O

P

OH

H O

H

HO

O

HO

OP OHO

H HO

O

O O O

PtdIns (fosfatidilinositol)

PI3K

O

PI (3) P (fosfatidilinositol-3-monofosfato)

Esquema A

El sustrato preferido para las PI3K de clase I es PI (4, 5) P2. Las PIK de clase II tienen una fuerte preferencia por los PtdIns como sustrato sobre PI (4) P y PI (4, 5) P2. Las PI3K de clase III solo pueden utilizar PtdIns como sustrato in vivo y probablemente son responsables de la generación de la mayoría de los PI (3) P en las células (Vanhaesebroeck y col., 2001, arriba) .

La ruta de señalización intracelular de fosfoinosítidos empieza con la unión de una molécula de señalización (ligandos extracelulares, estímulos, dimidiación del receptor, transactivación mediante receptor heterólogo [p. ej., receptor tirosina quinasa]) a un receptor transmembrana unido a proteína G integrado en la membrana plasmática, lo que tiene como resultado la activación de las PI3K.

Una vez activadas, las PI3K convierten el fosfolípido de membrana PI (4, 5) P2 en PI (3, 4, 5) P3 que a su vez puede además convertirse en otra forma 3' fosforilada de fosfoinosítidos mediante fosfoinosítido fosfatasas específicas de 5'; por tanto, la actividad enzimática de PI3K tiene como resultado directa o indirectamente la generación de dos subtipos de 3'-fosfoinosítidos que funcionan como segundos mensajeros en la transducción de señales intracelulares (Toker y col., 2002, Cell Mol. Life Sci. 59 (5) 761-79) .

El papel como segundos mensajeros de los productos de PtdIns fosforilados es su implicación en diversas rutas de transducción de señales, incluyendo las esenciales para la proliferación celular, diferenciación celular, crecimiento celular, tamaño celular, supervivencia celular, apoptosis, adhesión, movilidad celular, migración celular, quimiotaxis, invasión, reordenamiento del citoesqueleto, cambios en la forma celular, tráfico de vesículas y ruta metabólica (Stein, 2000, Mol. Med. Today 6 (9) 347-57) . La quimiotaxis, el movimiento de células dirigido hacia un gradiente de concentración de sustancias químicas atrayentes, también denominadas quimioquinas, está implicada en muchas enfermedades importantes como inflamación/autoinmunidad, neurodegeneración, angiogénesis, invasión/metástasis y curación de heridas (Wyman y col., 2000, Immunol Today 21 (6) 260-4 y Gerard y col., 2001, Nat Immunol. 2 (2) 108-15) .

Por tanto, se considera que la activación de la PI3-quinasa está implicada en una variedad de respuestas celulares como el crecimiento celular, diferenciación, migración y apoptosis (Parker y col., 1995, Current Biology, 5, 577-99; Yao y col., 1995, Science, 267, 2003-05) .

Estudios bioquímicos recientes mostraron que las PI3K de clase I (p. ej., la isoforma PI3Kγ de clase IB) son enzimas quinasas de doble especificidad, es decir, muestran tanto actividad lípido quinasa (fosforilación de fosfoinosítidos) como actividad proteína quinasa, ya que son capaces de inducir la fosforilación de otra proteína como sustratos, incluyendo la autofosforilación como mecanismo regulador intramolecular.

Parece que las PI3K están implicadas en diversos aspectos de la activación de leucocitos. Se ha demostrado que una actividad PI3-quinasa asociada a p85 está físicamente asociada con el dominio citoplásmico de CD28, que es una molécula coestimuladora importante para la activación de células T en respuesta al antígeno.... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de pirazina según la fórmula (I)

(I)

donde:

A, B, D y E son C, o A es N; B, D y E son C, o A, B y E son C; D es N, de modo que el anillo R es un anillo aromático;

R1 se selecciona entre H; halógeno, nitro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, aril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonil alquil C1-C6 fenil opcionalmente sustituido, heteroaril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C8 alquilo C1-C6

opcionalmente sustituido, heterocicloalquil alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aril alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y heteroaril alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4;

donde «opcionalmente sustituido» se refiere a grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por «alquilo C1-C6», «alquenilo C2-C6» «alquinilo C2-C6»,

«cicloalquilo», «heterocicloalquilo», «aquil C1-C6 arilo», «alquil C1-C6 heteroarilo», «alquil C1-C6 cicloalquilo», «alquil C1-C6 heterocicloalquilo», «amino», «amonio», «acilo», «aciloxi», «acilamino», «aminocarbonilo», «alcoxicarbonilo», «ureido», «arilo», «carbamato», «heteroarilo», «sulfinilo», «sulfonilo», «alcoxi», «sulfanilo», «halógeno», «carboxi», trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro;

donde «alcoxi» se refiere al grupo –O-R donde R incluye «alquilo C1-C6» o «arilo» o «heteroarilo» o «aril alquilo C1-C6» o «heteroaril alquilo C1-C6».

«arilo» se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo o varios anillos condensados.

«heteroarilo» se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o un grupo heteroaromático con un anillo fusionado bicíclico o tricíclico,

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para su uso como medicamento.

2. Un derivado de pirazina según la fórmula (I) ,

(I)

donde:

A, B, D y E son C, o A es N; B, D y E son C, o A, B y E son C; D es N, de modo que el anillo R es un anillo aromático;

R1 se selecciona entre H; halógeno, nitro, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R2 se selecciona entre H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido y 15 alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

R3 se selecciona entre H, halógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido;

R4 se selecciona entre alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido,

alquinilo C2-C6 opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquil C1-C6 fenilo opcionalmente sustituido cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo opcionalmente sustituido, aril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alcoxicarbonil alquil C1-C6 fenilo opcionalmente sustituido, heteroaril alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3-C8 alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, heterocicloalquil alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, aril alquenilo C2-C6

opcionalmente sustituido y heteroaril alquenilo C2-C6 opcionalmente sustituido;

n es un número entero seleccionado entre 0, 1, 2, 3 y 4;

donde «opcionalmente sustituido» se refiere a grupos opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por «alquilo C1-C6», «alquenilo C2-C6» «alquinilo C2-C6», «cicloalquilo», «heterocicloalquilo», «aquil C1-C6 arilo», «alquil C1-C6 heteroarilo», «alquil C1-C6 cicloalquilo»,

«alquil C1-C6 heterocicloalquilo», «amino», «amonio», «acilo», «aciloxi», «acilamino», «aminocarbonilo», «alcoxicarbonilo», «ureido», «arilo», «carbamato», «heteroarilo», «sulfinilo», «sulfonilo», «alcoxi», «sulfanilo», «halógeno», «carboxi», trihalometilo, ciano, hidroxi, mercapto, nitro,

donde «alcoxi» se refiere al grupo –O-R donde R incluye «alquilo C1-C6» o «arilo» o «heteroarilo» o «aril alquilo C135 C6» o «heteroaril alquilo C1-C6».

«arilo» se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que tiene un único anillo o varios anillos condensados,

«heteroarilo» se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico,

con la primera condición de que cuando R4 sea tiofenilo, no se seleccione entre el grupo compuesto por 5 tiofenilo no sustituido, cloro-5-tiofenilo no sustituido y bromo-5-tiofenilo no sustituido;

con la segunda condición de que cuando R4 sea un fenilo, sea un fenilo monosustituido que no se seleccione entre el grupo compuesto por p-bromofenilo, p-metoxifenilo, p-etoxifenilo, o-, -m- o -p-clorofenilo; m- o -pmetilfenilo, o- o p-fluorofenilo; o-CF3-fenilo; p- o m-nitrofenilo; p-NHAc-fenilo y p-aminofenilo; o sea un fenilo multisustituido que no se seleccione entre el grupo compuesto por m-, p-dimetilfenilo; m-, m-dimetilfenilo; o-, p

dimetilfenilo; o-, m-dimetilfenilo; o-metil p-fluorofenilo; m-, m-diclorofenilo; o-, m-diclorofenilo; p-cloro mnitrofenilo y o-etoxi m-bromofenilo;

así como sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, formas racemato, así como sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

3. Un derivado de pirazina según las reivindicaciones 1 o 2 en el que R1 se selecciona entre H y halógeno.

4. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R2 es metilo.

5. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R3 se selecciona entre H y alcoxi.

6. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R3 se selecciona entre halógeno, arilo y heteroarilo opcionalmente sustituido.

7. Un derivado de pirazina según cualquiera de la reivindicaciones precedentes en el que R4 se selecciona entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, aril alquilo C1-C6 y heteroaril alquilo C1-C6.

8. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en el que R4 se selecciona entre arilo y heteroarilo.

9. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 se selecciona entre

H y halógeno; R2 es metilo; R3 se selecciona entre H y alcoxi; R, n, R4, A, B, D y E son como se define en las reivindicaciones precedentes.

10. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 se selecciona entre H y halógeno; R2 es metilo; R3 se selecciona entre H y alcoxi; A, B, D y E son C; R, n y R4 son como se define en las reivindicaciones precedentes.

11. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que R1 es H; n es 3; R2 es metilo; R3 se selecciona entre H y alcoxi; A, B, D y E se seleccionan independientemente entre C y N, de modo que el anillo R es piridinilo opcionalmente sustituido; R4 es como se define en las reivindicaciones precedentes.

12. Un derivado de pirazina según una cualquier de las reivindicaciones precedentes seleccionado entre el 35 siguiente grupo:

4. ciano-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida;

ácido 3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoico;

N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;

N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-metilbencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-metilbencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-metilbencenosulfonamida; 5-bromo-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-2-sulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; 3-{4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]fenil}propanoato de metilo; 4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil] benzoato de metilo; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-fluorobencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; 2-ciano-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 2-ciano-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 2-cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}piridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]pirido[2, 3-b]pirazin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida; 4-ciano-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}metanosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}metanosulfonamida; ácido 3-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoico; 4-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil] benzoato de metilo; 3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil] tiofen-2-carboxilato de metilo; 5-cloro-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1, 3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4-cloro-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; ácido 3-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]tiofen-2-carboxílico;

ácido 3-{4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil] fenil}propanoico;

4. cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2, 1, 3-benzotiadiazol-4-sulfonamida; 4-bromo-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]pirido[2, 3-b]pirazin-2-il}bencenosulfonamida; 4-bromo-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 4-acetil-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}propano-1-sulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-3-sulfonamida; 4-acetil-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1, 2-dimetil-1H-imidazol-5-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2, 1, 3-benzoxadiazol-4-sulfonamida; 3-cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 3-ciano-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]fenil}acetamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}propano-1-sulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (trifluorometil) bencenosulfonamida; ácido 4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]butanoico; 3-cloro-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{6-cloro-3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il} bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-piridin-2-ilmetanosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-metoxibencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]pirido[2, 3-b]pirazin-2-il}etanosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-metoxibencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-piridin-2-ilmetanosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-piridin-3-ilmetanosulfonamida; 3-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]tiofen-2-carboxilato de metilo; N-{2-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]pirido[3, 4-b]pirazin-3-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 4-cloro-N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-metoxibencenosulfonamida; ácido 4-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]butanoico; N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}metanosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-yodobencenosulfonamida; 4-bromo-N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; ácido 4-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoico; 4-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]butanoato de metilo; ácido 4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoico; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2-fluorobencenosulfonamida; N- (3-{[5-metoxi-2- (1H-pirrol-1-il) fenil]amino}quinoxalin-2-il) bencenosulfonamida; 3-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoato de metilo; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-morfolin-4-ilpiridin-3-sulfonamida; 4-metoxi-N-{3-[ (3-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; 3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzoato de metilo; ácido 3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]tiofen-2-carboxílico; N-{3-[ (2-cloro-5-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2-fluorobencenosulfonamida; 4, 5-dicloro-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-2-sulfonamida; N-{3-[ (5-metoxi-2-metilfenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-fluorobencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-2- (metilsulfonil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 3-dihidro-1, 4-benzodioxin-5-ilmetil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5

dimetoxifenil) amino]-6-nitroquinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (pirrolidin-1-ilsulfonil) bencenosulfonamida; 4-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]butanoato de metilo; 5-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-4-metiltiofen-2-carboxilato de metilo; 5-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo; 5-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxilato de metilo; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-2-sulfonamida; 2-cloro-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida;

2. cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}piridin-3-sulfonamida; 3-ciano-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida; 3-ciano-N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluorobencenosulfonamida; 6-cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}piridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6- (dimetilamino) piridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (5-metoxi-2-metilfenil) amino]quinoxalin-2-il}piridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (2-cloro-5-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-cianobencenosulfonamida; N-{3-[ (2-cloro-5-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}piridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-metoxipiridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-oxo-1, 6-dihidropiridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-metilpiridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-fluoro-2-metilbencenosulfonamida; N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-metilpiridin-3-sulfonamida; 4-ciano-N-{3-[ (5-metoxi-2-metilfenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (5-metoxi-2-metilfenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-metilpiridin-3-sulfonamida; N-{3-[ (2-cloro-5-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6-metilpiridin-3-sulfonamida; 5-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]piridin-2-carboxilato de metilo; N-{3-[ (2-bromo-5-metoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (morfolin-4-ilcarbonil) bencenosulfonamida; ácido 5-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-4-metiltiofen-2-carboxílico; ácido 5-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-4-metiltiofen-2-carboxílico; ácido 5-[ ({3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico; ácido 5-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico; ácido 5-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]piridin-2-carboxílico; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (morfolin-4-ilmetil) bencenosulfonamida; 4- (aminometil) -N-{3-[ (2, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3- (hidroximetil) bencenosulfonamida; 3- (aminometil) -N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (hidroximetil) bencenosulfonamida; N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-6- (hidroximetil) piridin-3-sulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4- (morfolin-4-ilmetil) bencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-[ (4-metilpiperazin-1-il) metil]bencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-[ (dimetilamino) metil]bencenosulfonamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-3-[ (dimetilamino) metil]bencenosulfonamida;

4. [ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzamida;

4. [ ({3-[ (5-metoxi-2-metilfenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]benzamida;

5. [ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]-N, N-dimetilpiridin-2-carboxamida;

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]pirido[2, 3-b]pirazin-2-il}etano sulfonamida;

5. (aminometil) -N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}tiofen-2-sulfonamida.

13. Un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11 seleccionado entre el siguiente grupo:

4. ciano-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida;

5. cloro-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-1, 3-dimetil-1H-pirazol-4-sulfonamida;

N-{3-[ ({3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}amino) sulfonil]fenil}acetamida;

3. ciano-N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}bencenosulfonamida;

y

N-{3-[ (3, 5-dimetoxifenil) amino]quinoxalin-2-il}-4-yodobencenosulfonamida;

14. Compuesto para su uso según las reivindicaciones 1 a 13 así como isómeros y mezclas de estos para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos autoinmunes y/o enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, enfermedades neurodegenerativas, infecciones víricas, alergia, agregación plaquetaria,

cáncer, trasplante, movilidad espermática y rechazo de injerto.

15. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan entre el grupo que incluye esclerosis múltiple, psoriasis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad inflamatoria intestinal, inflamación pulmonar, trombosis o infección/inflamación cerebral como meningitis o encefalitis.

16. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan entre el grupo que incluye enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, traumatismo del SNC, ictus o afecciones isquémicas.

17. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan entre el

grupo que incluye aterosclerosis, hipertrofia cardíaca, disfunción de miocitos cardíacos, elevación de la 30 presión arterial o vasoconstricción.

18. Compuesto para su uso según la reivindicación 14, en el que dichas enfermedades se seleccionan entre el grupo compuesto por psoriasis, enfermedades alérgicas, ictus o afecciones isquémicas, isquemia-reperfusión, agregación/activación de plaquetas, reclutamiento de leucocitos en tejido canceroso, angiogénesis, metástasis invasiva, melanoma, sarcoma de Kaposi, infecciones víricas agudas y crónicas, septicemia y rechazo de injerto.

19. Una composición farmacéutica que contiene al menos un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. Un proceso para la preparación de un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13

que comprende la etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con una anilina de fórmula (III) en 40 ausencia de una base:

R2 O

R3 A N Cl

O

R2B

R3 (R1) D

n +

A N NH

E NNH (R1) B

OOS

NH2 nD

R4

R4EN NSO

(II) (III) H O

(I)

donde n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 y R4 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

21. Un proceso para la preparación de un derivado de pirazina según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13 que comprende la etapa de hacer reaccionar un derivado amino de fórmula (XI) y un cloruro de sulfonilo de fórmula (IX) en presencia de una base:

O

R2

R2

O

R3 R3 Cl A N NH

OS

B

+

A N NH

R4

(R1) D

Bn E N NH2 (R1) n O

O

D

R4

E N

NS

(IX) H

(XI) O

(I)

donde n, A, B, D, E, R, R1, R2, R3 y R4 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes.

22. Un proceso según la reivindicación 21 en el que la base es piridina.

23. Un compuesto según la fórmula (XI) :

10 (XI)

donde n, A, B, D, E, R, R1, R2 y R3 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes con

la condición de que el compuesto de fórmula (XI) no sea N- (3-metoxifenil) -2, 3-quinoxalindiamino (RN 165058

49-1) ni 3-