Compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

R en la que: X S(O) n O H H (I) 14 O O NO 2 n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2; X es -S(O) m -, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0; R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por: alquilo C 1-6 ; alquenilo C 2-6 ; cicloalquilo C 3-8 ; cicloalquilo C 3-8 , en el que un grupo CH 2 está sustituido por O, S, NH o NCH 3 ; cicloalquenilo C 4-8 ; fenilo; piridilo; tiofenilo; S-cisteinilo; S-glutationilo; y *R O H H O null en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C 1-6 , alquenilo C 2-6 , cicloalquilo C 3-8 , cicloalquenilo C 4-8 , acetiloxi, hidroxilo, ONO 2 y halógeno; y en el que R a está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C 1-6 , alquenilo C 2-6 , cicloalquilo C 3-8 , cicloalquenilo C 4-8 , acetiloxi, hidroxilo, ONO 2 y halógeno, para uso en la prevención y/o tratamiento de la inflamación intestinal

5

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita de fórmula (I), tautómeros, sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos para la 10 prevención y/o tratamiento de trastornos intestinales.

ANTECEDENTES

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es el término genérico para una enfermedad de causa desconocida 15 que produce inflamación o ulceración crónica de la mucosa del intestino grueso y delgado. Esta enfermedad inflamatoria intestinal incluye enfermedades como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn.

Los tratamientos médicos disponibles actualmente para 20 EII implican generalmente farmacoterapia dirigida hacia la supresión de inflamación gastrointestinal. Los medicamentos usados más comúnmente para tratar EII son fármacos antiinflamatorios como salicilatos. Los preparados de salicilatos pueden ser eficaces para tratar enfermedad leve 25 o moderada. Algunos ejemplos de salicilatos incluyen sulfasalazina, olsalazina y mesalamina. Todos estos medicamentos se suministran oralmente a altas dosis para un beneficio terapéutico máximo. Estos medicamentos no están libres de efectos secundarios, que incluyen ardor, náuseas, 30 vómitos, diarrea y cefalea. Las personas con EII más grave pueden tratarse con corticosteroides, como prednisona e hidrocortisona, que son más potentes y de acción más rápida que los salicilatos en el tratamiento de EII, pero están acompañados de efectos secundarios potenciales. En 35

pacientes de EII que no responden a los salicilatos o corticosteroides, se usan medicamentos que suprimen el sistema inmunitario. Sin embargo, los inmunosupresores causan aumento de riesgo de infección, insuficiencia renal, y pueden aumentar la necesidad de hospitalización. También 5 pueden suministrarse fármacos como antidiarreicos, laxantes y analgésicos para ayudar a aliviar los síntomas. Como todos los tratamientos médicos disponibles para EII son bastante insatisfactorios y a menudo ineficaces, en la actualidad existe una gran necesidad de nuevos fármacos 10 capaces de tratar EII y de prevenir recaídas.

Se han usado o evaluado derivados de disulfuro, sulfuro, sulfóxido y sulfona de mononitrato de dianhidrohexita en varios estudios relacionados con diferentes dolencias patológicas mediadas por defectos en 15 la ruta de NO, como trastornos cardiovasculares [documentos WO 00/20.420 y WO 2005/03.7842]. Sin embargo, con todos estos estudios, no se ha podido establecer que estos compuestos sean capaces de ser eficaces en el tratamiento de trastornos intestinales, como la inflamación intestinal. 20

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Los autores de la invención han descubierto sorprendentemente que los compuestos de fórmula (I), y especialmente 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida, 25 tienen efecto terapéutico potencial contra trastornos intestinales, más específicamente inflamación intestinal.

La nueva aplicación de estos compuestos se basa en los resultados obtenidos por experimentos in vivo en animales sometidos a diferente estímulo, como inflamación 30 intestinal, en los que se ha observado que la administración de compuestos de fórmula (I) reduce significativamente estos efectos adversos. Por tanto, estos compuestos tienen una gran eficacia en la reducción de hipertensión ocular o trastornos intestinales causados por 35

diferente estímulo.

En consecuencia, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo:

5 diferente estímulo.

(I)

en la que:

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

X es -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la 10 condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;

R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por:

alquilo C1-6;

alquenilo C2-6; 15

cicloalquilo C3-8;

cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3;

cicloalquenilo C4-8;

fenilo; 20

piridilo;

tiofenilo;

nitrosilo;

S-cisteinilo;

S-glutationilo; y 25

diferente estímulo.

en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno;

y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a 5 tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno,

como ingrediente o ingredientes activos en la fabricación de una composición farmacéutica para la 10 prevención y/o tratamiento de trastornos intestinales.

En una forma de realización particular, el trastorno intestinal es inflamación intestinal.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, 15 para uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos intestinales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y REALIZACIONES PREFERIDAS

En la definición anterior de compuestos de fórmula (I) 20 usada en la presente invención, los términos siguientes tienen el significado que se indica:

"Alquilo" C1-6 según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada constituida por átomos 25 de carbono e hidrógeno, que no contiene insaturación, que tiene de uno a seis átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo. 30

"Alquenilo C2-6" según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a una fracción de alquenilo de cadena lineal o ramificada constituida por átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de uno a seis átomos de carbono y al menos un doble enlace de estereoquímica E o Z 35

cuando sea aplicable, por ejemplo, vinilo, alilo, 1- y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

"Cicloalquilo C3-8" según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de tres a ocho 5 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

En consecuencia, el término "cicloalquilo C3-8" en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3 según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un 10 grupo alicíclico que tiene de tres a ocho átomos de carbono en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3, por ejemplo, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, pirrolidina, piperidina y tetrahidrotiofeno.

"Cicloalquenilo C4-8" según se usa en la presente 15 memoria descriptiva se refiere a un grupo alicíclico constituido por átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de cuatro a ocho átomos de carbono, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. 20

"Halógeno" según se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, entre los que se prefiere bromo.

Se prefiere que R represente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, (alquil 25 C1-6)cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-6)cicloalquenilo C4-8, fenilo o (alquil C1-6)fenilo, mientras que se prefiere especialmente alquilo C1-6.

Se prefiere además que en la fórmula (I) uno o ambos m y n sean 0. 30

También se prefiere que X represente un enlace sencillo o -S-.

Se prefiere especialmente que en los compuestos de fórmula (I), RXS(O)n- y ONO2 sean trans entre sí respecto al plano del anillo. El compuesto de fórmula (I) también 35

incluye diastereoisómeros (R) y (S) según la fórmula (Ia) y (Ib):

incluye diastereoisómeros...

1. Compuesto de fórmula (I) o un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo: 5

(I)

en la que:

n es un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2;

X es -S(O)m-, -(C=O)- o un enlace sencillo, en el que m es 10 un número entero seleccionado entre 0, 1 y 2, con la condición de que cuando X es -(C=O)- entonces n es 0;

R es hidrógeno o un resto Ra, en el que Ra se selecciona entre el grupo constituido por:

alquilo C1-6; 15

alquenilo C2-6;

cicloalquilo C3-8;

cicloalquilo C3-8, en el que un grupo CH2 está sustituido por O, S, NH o NCH3;

cicloalquenilo C4-8; 20

fenilo;

piridilo;

tiofenilo;

S-cisteinilo;

S-glutationilo; y 25

en la que R* se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno;

y en el que Ra está sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre alquilo C1-6, 5 alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, acetiloxi, hidroxilo, ONO2 y halógeno,

para uso en la prevención y/o tratamiento de la inflamación intestinal.

10

2. Compuesto según la reivindicación 1 en el que uno o ambos m y n son 0.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en el que X representa un enlace sencillo o -S- 15

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R es hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C4-8, (alquilo C1-6)cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-6)cicloalquenilo C4-8, fenilo o 20 (alquilo C1-6)fenilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R es alquilo C1-6.

25

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en el que el compuesto según la fórmula (I) es un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):

(Ia) (Ib) 30

7. Compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona entre:

5-mononitrato de 2-tioisosorbida;

5,5'-dinitrato de 2,2'-ditiodiisosorbida;

5-mononitrato de 2-metiltioisosorbida; 5

5-mononitrato de 2-[(R)-metilsulfinil]isosorbida;

5-mononitrato de 2-[(S)-metilsulfinil]isosorbida;

5-mononitrato de 2-metilsulfinilisosorbida;

5-mononitrato de 2-metilsulfonilisosorbida;

5-mononitrato de S-nitroso-2-tioisosorbida; 10

5-mononitrato de 2-(tetrahidropiran-2-il-tio)isosorbida;

5-mononitrato de 2-(isosorbidil-2'-ditio)isosorbida; y

5-mononitrato de 2-(5'-acetiloxiisosorbidil-2'-ditio)isosorbida.

15

8. Compuesto según la reivindicación 1 en el que el compuesto es 5-mononitrato de 2-acetiltioisosorbida que se representa por la siguiente fórmula:

5-mononitrato de 2-tioisosorbida;

9. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en 20 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como ingrediente activo en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de la inflamación intestinal.

25