Un compuesto de Fórmula (I):** Fórmula** en la que: X es -(CR15R16)m-,

en el que: m es un número entero de 0 a 2, y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; con la condición de que sólo uno de R15 o R18 puede ser alquilo C1-4 o arilo; y el tamaño de anillo de núcleo total del anillo que contiene a X no será mayor que un anillo de ocho miembros: R1 es en la que A- se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N; R22 es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo de aminoácido, tal como -C(O)NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi(C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo; R2 es un radical divalente -CH2-CH2- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno y fenilmetilo, o se selecciona entre el grupo de radicales divalentes de la fórmula en la que dichos radicales -CH2CH2-, b-1 y b-2 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, trifluorometilo y arilo; y el radical b-3 está sin sustituir; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R3 o R4 puede ser alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R5 o R6 puede ser alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; n y r son números enteros de 0 a 2; L es O o S, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con la condición de que sólo uno de R10 o R11 puede ser alquilo C1-6; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 y R13 se seleccionan entre alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; Ar es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con al menos uno y hasta cuatro sustituyentes Z; Z es de cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, ( CH2)qNR11R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(O)qR17, (CH2)qSO2NR17R18, y - -(CH2)qN R19CWR17, en los que q es un número entero de 0 a 2; W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR20; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, (en el que dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyentes seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C14, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; en el que los términos "arilo" y "heteroarilo" se usan solos o como parte de un término sustituyente (por ejemplo, ariloxi, heteroariloxi, etc.) el arilo o heteroarilo mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y nitro; adicionalmente, el arilo o heteroarilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo fenilo (que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y nitro), en el que los sustituyentes en el grupo arilo o heteroarilo no se especifican de otra manera. y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN

Derivados heterocíclicos como moduladores del receptor opioide

Campo de la invención

La presente invención se dirige a nuevos moduladores de receptores opioides de formula (I). La invención se refiere adicionalmente a procedimientos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos modulados por opioides.

Antecedentes de la invención

Los receptores opioides se identificaron a mediados de los años 1970 y se clasificaron rápidamente en tres subgrupos de receptores (mu, delta y kappa). Más recientemente los tres tipos de receptores originales se habían dividido adicionalmente en subtipos. También se sabe que esta familia de receptores opioides son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Fisiológicamente es más relevante el hecho bien establecido de que los receptores opioides se encuentran a través del sistema nervioso central y periférico de muchas especies de mamíferos, incluyendo seres humanos, y que la modulación de los receptores respectivos puede provocar numerosos efectos biológicos aunque diferentes, tanto deseables como no deseables (D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W.O. Foye, T.L. Lemke, and D. A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; páginas 247-269; J.V. Aldrich, "Analgesics", Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª edición, volumen 3: Therapeutic Agents, John Wiley & Sons, Inc., 1996, páginas 321-441). En la bibliografía más actual, se ha descrito la probabilidad de heterodimerización de las subclases de receptores opioides, con respuestas fisiológicas respectivas aun no determinadas (Pierre J.M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development", Drug Development 2000, páginas 203-238).

Un par de efectos biológicos identificados para los moduladores opioides ha conducido a muchos agentes medicinales útiles. Los moduladores más significativos son los muchos agonistas opioides mu de acción central comercializados como agentes analgésicos para atenuar el dolor (por ejemplo morfina), así como agonistas mu de acción periférica para regular la motilidad (por ejemplo, loperamida). Actualmente, estudios clínicos constantes evalúan la utilidad medicinal de moduladores selectivos delta, mu y kappa, así como de compuestos que poseen modulación de subtipo combinada. Se contempla que dichas exploraciones puedan conducir a agentes con nuevas utilidades o a agentes con efectos secundarios adversos minimizados con respecto a los actuales agentes disponibles (los ejemplos de efectos secundarios para la morfina incluyen estreñimiento, depresión respiratoria y posible adicción). Algunas nuevas áreas GI en las que actualmente se evalúan moduladores opioides selectivos o mixtos incluyen posible tratamiento para diversos síntomas diarreicos, trastornos de motilidad (íleo postoperatorio, estreñimiento) y dolor visceral (dolor postoperatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios intestinales) (Pierre J. M. Riviere and Jean-Louis Junien, "Opioid receptors: Targets for new gastrointestinal drug development" Drug Development, 2000, págs. 203-238).

Aproximadamente al mismo tiempo se identificaron receptores opioides, las encefalinas se identificaron como un conjunto de ligandos opioides endógenos (D.S. Fries, "Analgesics", in Principles of Medicinal Chemistry, 4ª ed.; W.O. Foye; T.L. Lemke, and D.A. Williams, Eds.; Williams and Wilkins: Baltimore, Md., 1995; páps. 247-269). Schiller descubrió que el truncamiento de encefalinas pentapeptídicas originales a dipéptidos simplificados producía una serie de compuestos que conservaban la actividad opioide (Schiller, P. WO 96/06855). Sin embargo, un posible inconveniente indicado para dichos compuestos es su posible inestabilidad intrínseca (P.W. Schiller y col., Int. J. Pept. Protein Res. 1993, 41 (3), págs. 313-316).

Más recientemente, se describió una serie de pseudopéptidos opioides que contenían núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos, sin embargo esta serie se describió mostrando un perfil funcional diferente al descrito en los trabajos de Schiller (L.H. Lazarus y col., Peptides 2000, 21, págs. 1663-1671).

Más recientemente todavía, Wentland y col publicaron trabajos sobre estructuras relacionadas con morfina en los que se prepararon derivados de carboxamida, morfina y sus análogos (M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, págs. 171-1721; M.P. Wentland y col., Biorg. Med. Chem. Letters 2001, 11, págs. 623-62). Wentland descubrió que la sustitución del resto fenol de las estructuras relacionadas con morfina con una carboxamida primaria conducía en cualquier parte desde las mismas actividades hasta actividades 40 veces reducidas, dependiendo del receptor opioide y de la carboxamida. También reveló que cualquiera de las sustituciones N adicionales en la carboxamida disminuía significativamente la actividad de unión deseada.

En Peptides, 2000 21(11), 1663-1671, Balboni y col., describen pseudopéptidos opioides que contienen núcleos heteroaromáticos o heteroalifáticos. Balboni y col., (J. Med. Chem., 2002, 45(3), 713-720) también describen análogos del ácido 2',6'-dimetil-l-tirosina (Dmt)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico (Tic) que tienen actividad como agonistas de receptores -opioides y también compuestos bifuncionales con afinidades para receptores  y opioides.

Salvadori y col.,(J. Med. Chem., 1997, 40 (19), 3100-3108) describen derivados N-terminales metilados del antagonista  opioide H-Dmt-Tic-OH (ácido 2',6'-dimetil-1-tirosil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carboxílico) que tienen actividad antagonista  opioide.

Los compuestos de la presente invención no se han descrito previamente y se cree que proporcionan ventajas sobre compuestos relacionados proporcionando perfiles farmacológicos mejorados.

Se espera que los moduladores, antagonistas o agonistas de receptores opioides puedan ser útiles en el tratamiento y prevención de diversas patologías en mamíferos, por ejemplo dolor y trastornos gastrointestinales tales como síndromes diarreicos, trastornos de motilidad que incluyen íleo postoperatorio y estreñimiento y dolor visceral que incluye dolor postoperatorio, síndrome del intestino irritable y trastornos inflamatorios intestinales

Es un objeto de la presente invención proporcionar moduladores de receptores opioides. Otro objeto adicional de la invención es proporcionar agonistas de receptores opioides y antagonistas de receptores opioides. Es un objeto de 10 la presente invención proporcionar ligandos de receptores opioides que son selectivos para cada tipo de receptor opioide, mu, delta y kappa. Un objeto adicional de la presente invención es proporcionar ligandos de receptores opioides que modulen dos o tres tipos de receptores opioides, mu, delta y kappa, simultáneamente. Es un objeto de la invención proporcionar determinados compuestos inmediatos que sean también útiles como intermedios para preparar nuevos moduladores de receptores opioides. También es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento de tratamiento o mejora de una afección mediada por un receptor opioide. Y, es un objeto de la invención proporcionar una composición farmacéutica útil que comprenda un compuesto de la presente invención útil como un modulador de receptores opioides.

Sumario de la Invención

La presente invención proporciona moduladores del receptor opioide de la Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

X es -(CR15R16)m-, en el que:

m es un número entero de 0 a 2, y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre en grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; con la condición de que solo uno de R15 o R16 puede ser alquilo C1-4 o arilo; y el tamaño de anillo de núcleo total del anillo que contiene a X no será superior a un anillo de ocho miembros;

R1 es

**(Ver fórmula)**

40

45

en la que

A-B se seleccionan entre el grupo que consiste en N-C y C-N:

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo;

R23

es de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

5 X es -(CR15R16)m-, en el que:

m es un número entero de 0 a 2, y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; con la condición de que sólo uno de R15 o R18 puede ser alquilo C1-4 o arilo; y el tamaño de anillo de núcleo total del anillo que contiene a X no será mayor que un anillo de ocho miembros:

R1 es

**(Ver fórmula)**

en la que

A- se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N;

R22

15 es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo de aminoácido, tal como -C(O)NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi(C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

R2 es un radical divalente -CH2-CH2- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno y fenilmetilo, o se selecciona entre el grupo de radicales divalentes de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en la que dichos radicales -CH2CH2-, b-1 y b-2 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, trifluorometilo y arilo; y el radical b-3 está sin sustituir; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R3 o R4 puede ser alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo, y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R5 o R6 puede ser alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; n y r son números enteros de 0 a 2; L es O o S, R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con la condición de que sólo uno de R10 o R11 puede ser alquilo C1-6; cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 y R13 se seleccionan entre alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; Ar es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con al menos uno y hasta cuatro sustituyentes Z; Z es de cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18, (CH2)qNR11R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(O)qR17, (CH2)qSO2NR17R18, y - -(CH2)qN R19CWR17, en los que q es un número entero de 0 a 2; W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR20; R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, (en el que dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyentes seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C14, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; en el que los términos "arilo" y "heteroarilo" se usan solos o como parte de un término sustituyente (por ejemplo, ariloxi, heteroariloxi, etc.) el arilo o heteroarilo mencionados pueden estar opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y nitro; adicionalmente, el arilo o heteroarilo puede estar también opcionalmente sustituido con un grupo fenilo (que puede estar opcionalmente sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y nitro), en el que los sustituyentes en el grupo arilo o heteroarilo no se especifican de otra manera. y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R23 es fenilo.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2CH2- y b-1.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que L es O.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Z es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -(CH2)qC(W)NR17R18.

6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que W es O.

7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R17 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.

8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R18 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y

alquilo C1-6.

9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R17 y R18 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6, en donde cuando R17 y R18 están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación de la Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 es

**(Ver fórmula)**

10 en la que

A-B se selecciona entre el grupo que consiste en N-C-N y C-N;

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo aminoácido, tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;

R12

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 se selecciona entre alquilo C1-6, R12 puede estar opcionalmente condensado con Ar; y Z es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, (CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, S(O)qR17, -(CH2)qSO2NR17R18 y -(CH2)qNR19CWR17; en el que q es un número entero de 0 a 2;

W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR20;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4,

aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), aminoalquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-5 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C1-4, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

12. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

20 13. Un compuesto de la reivindicación 10, en el que Z es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidroxi, alquilo C1-6 y -(CH2)qC(W)NR17R18

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 de Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, Z, R9 y R12 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mimos.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

En la que: R1 es

**(Ver fórmula)**

en la que

A-B se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N;

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo aminoácido, tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6;

R12

se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo,

alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo(C1-6),

heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 se selecciona entre alquilo C1-6, R12 puede estar

opcionalmente condensado con Ar; y

Z es uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno,

alquilo C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, -(CH2)qC(W)NR17R18,

(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, -S(O)qR17,

(CH2)qSO2NR17R18 y -(CH2)qN R19CWR17;

en los que q es un número entero de 0 a 2;

W se selecciona entre el grupo que consiste en O, -S y NR20;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo es un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, (en el que dicho alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C1-4, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar;

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

17. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

18. Un compuesto de la reivindicación 15, en el que Z es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -(CH2)qC(W)NR17R18.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, Z, R9 y R12 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

20. Un compuesto de Fórmula (Ic.):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, Ar, el anillo A, Z, R12 y R13 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 5

35 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, Fórmula I(d)

en la que R1 es

**(Ver fórmula)**

en la que

A-B se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N;

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo aminoácido, tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 y R13 se seleccionan entre alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo, en el que dicho fenilo está sustituido con al menos uno y hasta cuatro sustituyentes Z y dicho naftilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes Z; Z es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, (CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, S(O)qR17, -(CH2)qSO2NR17R18 y -(CH2)qN R19CWR17; en los que q es un número entero de 0 a 2;

W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, y NR20;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo);

5 cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C1-4, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar;

10 y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

22. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

23. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

15 24. Un compuesto de la reivindicación 21, en el que Z uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -(CH2)qC(W)NR17R18.

25. Un compuesto de fórmula Id, en la que R1, Z, R9 y R12 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

20 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de Fórmula (Ie)

**(Ver fórmula)**

en la que R1 es en la que

**(Ver fórmula)**

A-B se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N;

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo aminoácido, tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 {en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4), heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) y heteroarilo}; R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 y R13 se seleccionan entre alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; Ar se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, naftilo y heteroarilo, en el que dicho fenilo está sustituido con al menos uno y hasta cuatro sustituyentes Z y dicho naftilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno a cuatro sustituyentes Z; Z es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, (CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR19C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, S(O)qR17, -(CH2)qSO2NR17R19 y -(CH2)qN R19CWR17; en los que q es un número entero de 0 a 2;

W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR20;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o amino C1-4 y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o alquilamino C1-4, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar;

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

27. Un compuesto de la reivindicación 26, en el que R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

28. Un compuesto de la reivindicación 26, en el que R12 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

29. Un compuesto de la reivindicación 26 en el que Z es uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-6 y -(CH2)qC(W)NR17R18, con la condición de que cuando r, s y p son 0, n es 0 ó 1, L es O, y R3, R4, R9, R12 y R13 son todos hidrógeno y Ar es fenilo con un Z. El sustituyente Z no es 4-OH.

30. Un compuesto de la fórmula (Ie), en el que R1, Z, R9 y R12 son

31. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

32. El uso de un compuesto de Fórmula (I): Cmp. R1 Z R9 R12 216 2,6-diMe4-OH H H

**(Ver fórmula)**

10 en la que: X es (CR15R16)m-, en el que: m es un número entero de 0 a 2, y R15 y R16 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo; con la condición de que sólo uno de R15 o R16 puede ser alquilo C1-4 o arilo;

15 y el tamaño de anillo de núcleo total del anillo que contiene a X no sea más grande que un anillo de ocho miembros;

R1 es

**(Ver fórmula)**

en la que A-B se selecciona entre el grupo que consiste en N-C y C-N;

R22

es un sustituyente unido a un nitrógeno del anillo y se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y arilo;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

R23 es uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, amino, arilo, arilamino, heteroarilamino, hidroxi, ariloxi, heteroariloxi, un residuo aminoácido, tal como -C(O)-NH-CH(-R40)-C(O)-NH2 y alquilo C1-6 (en el que alquilo está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, amino, arilo, alquilaminocarbonilo (C1-4), dialquilaminocarbonilo (C1-4). heteroarilamino, heteroariloxi, arilalcoxi (C1-4) y heteroarilo); R40 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo;

R2 es un radical divalente -CH2CH2- opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno y fenilmetilo, o se selecciona entre el grupo de radicales divalentes de la fórmula

**(Ver fórmula)**

en el que dichos radicales -CH2CH2-, b-1 y b-2 están opcionalmente sustituidos con de uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, amino, ciano, trifluorometilo y arilo; y el radical b-3 está sin sustituir; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, arilo y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R3 o R4 puede ser alquilo C1-6, arilo o heteroarilo; cada uno de R5 y R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, arilo y heteroarilo; con la condición de que sólo uno de R5 o R6 puede ser alquilo C1-4, arilo o heteroarilo; n y r son números enteros de 0 a 2; L es O o S; cada uno de R7 y R8 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con la condición de que sólo uno de R7 o R8 puede ser alquilo C1-6; s es 0; R9 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; cada uno de R10 y R11 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; con la condición de que sólo uno de R10 o R11 puede ser alquilo C1-6; p es 1, cada uno de R12 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, formilo, alquilcarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, dialquilcarbonilamino C1-6, arilalquilo (C1-6), heteroarilalquilo (C1-6), arilo y heteroarilo, en el que cuando R12 y R13 se seleccionan entre alquilo C1-6, R12 y R13 pueden estar opcionalmente condensados con Ar; Ar es fenilo, en el que dicho fenilo está sustituido con al menos uno y hasta cuatro sustituyentes Z; Z es cero a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo, -(CH2)qC(W)R17, -(CH2)qCOOR17, (CH2)qC(W)NR17R18, -(CH2)qNR17R18, -(CH2)qNR9C(W)R17, -(CH2)qNR19SO2R17, -(CH2)qNR19C(W)NR17R18, S(O)qR17, -(CH2)qSO2NR17R18 y -(CH2)qN -R19CWR17; en los que q es un número entero de 0 a 2;

W se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR20;

R17

se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heterociclilo (opcionalmente sustituido con alquilo C1-4) y cicloalquilo C3-6, (en el que dichos alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); con la condición de que cuando R17 sea heterociclilo y contenga un átomo de N, el punto de unión para dicho anillo heterociclilo sea un átomo de carbono; cada uno de R18, R19 y R20 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8, (en el que dichos alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-8 están opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4, en el que dichos sustituyentes alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8 y alquilo C1-4 de los mismos también pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxi, mercapto, alcoxi C1-4, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo C1-4, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-4, dialquilaminocarbonilo (C1-4), amino, alquilamino C1-4, dialquilamino (C1-4), fenilo y heteroarilo); cuando R17 y R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi C1-4, amino o examina y están presentes en el mismo grupo sustituyente, R17 y R18 pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 8 miembros; adicionalmente, si R17 o R18 son alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con un hidroxi, alcoxi C1-4, amino o

5 alquilamino C1-4, R17 y R18 pueden estar opcionalmente condensados con Ar,

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno modulado por un receptor opioide en un sujeto que los necesite.

33. El uso de la reivindicación 32, en el que el trastorno modulado por el receptor opioide es dolor.

34. El uso de de la reivindicación 32, en el que el trastorno modulado por el receptor opioide es un trastorno 10 gastrointestinal.

35. Un compuesto de fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, Z, R9 y R12 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos

36. Un compuesto de Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

en la que R1, Z, R9 y R12 se seleccionan entre:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

y enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos