DERIVADOS HALOGENADOS DE 2H-1,4-BENZOXACIN-E (4H)-ONA CON CADENAS ALQUILINAS EN C-2 O RESTOS ACILOS EN N-4.

Derivados halógenados de 2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona con cadenas alquílicas en C-2 ó restos acilos en N-4.

La invención pertenece al campo de los compuestos químicos aplicables al control de plagas en agricultura. Consiste en una serie de compuestos químicos con sus correspondientes métodos de preparación y ejemplos de potencial utilidad.Estos compuestos poseen estructuras moleculares basadas en productos naturales con actividad fitotóxica, como modelos útiles en el desarrollo de nuevos productos fitosanitarios selectivos y de bajo impacto medioambiental y que presentan como característica fundamental un esqueleto de 2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y la presencia de heteroátomos en el anillo aromático, grupos funcionales en la posición C-2 ó N-4 que modulan su solubilidad e incrementan su actividad fitotóxica. Las propiedades biológicas de los compuestos objeto de la invención permiten obtener los valores óptimos de solubilidad para optimizar la actividad fitotóxica, en lo que constituye una nueva generación de modelos de herbicidas de origen natural

Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P200901181.

Solicitante: UNIVERSIDAD DE CADIZ.

Nacionalidad solicitante: España.

Provincia: CÁDIZ.

Inventor/es: GONZALEZ MOLINILLO,JOSE MARIA, MARIN MATEOS,DAVID, CHINCHILLA SALCEDO,NURIA, MACIAS DOMINGUEZ,FCO. ANTONIO, VARELA MONTOYA,ROSA MARIA, ARROYO GARCIA,ELENA.

Fecha de Solicitud: 9 de Mayo de 2009.

Fecha de Publicación: .

Fecha de Concesión: 17 de Octubre de 2011.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A01N43/84 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA.A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › ciclos de seis elementos con un átomo de nitrógeno y ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre, en posiciones 1,4.
  • C07D265/36 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 265/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.

Clasificación PCT:

  • A01N43/84 A01N 43/00 […] › ciclos de seis elementos con un átomo de nitrógeno y ya sea un átomo de oxígeno o uno de azufre, en posiciones 1,4.
  • C07D265/36 C07D 265/00 […] › condensados con un ciclo de seis miembros.

PDF original: ES-2349525_A1.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Derivados halogenados de 2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona con cadenas alquílicas en C-2 o restos acilos en N-4.

Dominio de la técnica

La invención pertenece al campo de los compuestos químicos aplicables al control de plagas en agricultura.

Estado anterior de la técnica

La existencia de una gran variedad de plagas en agricultura (malas hierbas, plantas parásitas, insectos, hongos, bacterias) afecta al rendimiento y a la calidad de los cultivos agrícolas.

Actualmente se dispone de una gran cantidad y variedad de plaguicidas químicos cuya utilización plantea problemas relacionados con la falta de selectividad sobre las distintas plagas, la aparición de variedades de plagas resistentes y la contaminación medioambiental.

Los agentes aleloquímicos y sus análogos sintéticos constituyen una interesante alternativa a los plaguicidas químicos tradicionales, ya que presentan nuevos modos de acción, poseen una interacción más específica con las plagas y causan un menor daño al medio ambiente. Desde este punto de vista, los agentes aleloquímicos y sus análogos con actividad fitotóxica reúnen las cualidades necesarias para adaptarse a las nuevos requerimientos sobre el control de plagas, relacionados con el desarrollo de modelos de agricultura sostenible.

Es por ello que la obtención de nuevas sustancias químicas destinadas al control racional de plagas en agricultura presenta un gran interés.

Los compuestos 4-hidroxi-2-metil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-etil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona, 4-hidroxi-2-propil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona y 4-hidroxi-2-butil-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona (Figura 1-Tabla B) han sido previamente sintetizados y descritos como agentes antimicrobianos y antifungicos (ver: Özden, S.; Öztürk, A. M.; Göker, H.; Altanlar, N. Synthesis and antimicrobial activity of some new 4-hydroxy-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-ones, II Fármaco 2000, 55, 715-718 y Coutts, R. T.; Hindmarsh, K. W. 4-Benzoxazine hydroxamic acids and related compounds. Can. J. Pharm. Sci. 1966, 1, 11-17). No se ha descrito actividad fitotóxica ni potencialidad de uso como herbicida para ninguno de ellos. Los restantes compuestos objeto de la invención no han sido obtenidos previamente por método alguno de aislamiento de fuentes naturales o síntesis, no habiéndose descrito por tanto ningún efecto biológico para los mismos.

Explicación de la invención

La invención comprende compuestos con la fórmula general I (Figura 3) donde R1 y R2 son heteroátomos, donde R3 es una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono e hidrógeno, y compuestos de fórmula general II (Figura 3), donde R3 es un átomo de hidrógeno y R4 una cadena saturada que puede contener átomos de carbono e hidrógeno. Estos compuestos constituyen modelos de desarrollo de nuevos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxazin-3-ona, implicado en diversas interacciones ecológicas de defensa química en plantas (ver, por ejemplo: Niemeyer, H; Phytochemistry 1988, 11, 3349-3358) y que presentan como característica fundamental la presencia de heteroátomos en el anillo aromático, grupos funcionales en la posición C-2 y N-4 que modulan su solubilidad e incrementan su actividad fitotóxica con respecto a modelos de herbicidas basados en el citado esqueleto que carecen de dicha funcionalización mixta. Las propiedades biológicas de los compuestos objeto de la invención permiten obtener los valores óptimos de solubilidad para optimizar la actividad fitotóxica, en lo que constituye una nueva generación de modelos de herbicidas de origen natural.

La preparación de los compuestos con fórmula general I (Figura 3), con R1, R2 y R3 tal y como se ha definido, se realiza del siguiente modo (Figura 4):

Partiendo del compuesto 2-nitrofenol (III) halogenado convenientemente, es posible obtener, por reacción de sustitución nucleofílica con 2-halo-ésteres (IV) en N,N-dimetilformamida, 2-ariloxi-ésteres de fórmula general V, que por reducción con borohidruro sódico catalizado por paladio soportado sobre carbón activo suspendido en soluciones acuosas de 1,4-dioxano genera los compuestos de fórmula general I (Figura 3).

De modo análogo (Figura 5), partiendo del compuesto de fórmula general I, por esterificación con el cloruro de acilo correspondiente en piridina se obtienen los compuestos de fórmula general II (Figura 3).

Los compuestos de fórmulas generales I y II presentan niveles de fitotoxicidad adecuados para su empleo en el control de malas hierbas, dada su influencia sobre el desarrollo de radícula de especies objetivo estándar (Standard Target Species, STS) y malas hierbas modelo. Estos niveles de actividad los hacen candidatos para el desarrollo de nuevas moléculas bioactivas con gran variedad de aplicaciones.

Breve descripción de las figuras

Al texto de la presente memoria se acompañan varias figuras que describen los compuestos a los que se hace referencia y las transformaciones químicas en las que están implicados.

Figura 1: derivados preparados con funcionalización en C-2.

Figura 2: derivados preparados con funcionalización en N-4.

Figura 3-1: compuestos con estructura 2-alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona halogenados, de fórmula general I, donde R1 y R2 son heteroátomos y R3 una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono e hidrógeno.

Figura 3-II: compuestos con estructura 4-acil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona halogenados, de fórmula general II, donde R1 y R2 son hetroátomos, R3 un átomo de hidrógeno y donde R4 es una cadena saturada que puede contener átomos de hidrógeno y carbono.

Figura 4: preparación de los compuestos con fórmula general I.

Figura 5: preparación de los compuestos con fórmula general II.

Figura 6: preparación del compuesto con fórmula IX.

Síntesis de 2-etil-6-cloro-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona.

Figura 7: preparación del compuesto con fórmula XIII.

Síntesis de 6-fluoro-2-etoxicarbonl-4-hidroxi-(2H)-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona.

Figura 8: preparación del compuesto con fórmula XVII.

Síntesis de 6-cloro-4-valeroiloxi-(2H)-1,4-benzoxazin-3(4H)-ona.

Figura 9: valores de actividad fitotóxica para los compuestos IX, XIII, XVII sobre las especies problemáticas de malas hierbas Avena fatua L. y Echinochloa crus-galli L./P. Beauv.

Figura 10: valores de actividad fitotóxica para los compuestos IX, XIII, XVII sobre las especies objetivo estándar (Standard Target Species, STS) Allium cepa L. y Lepidium sativum L.

Asimismo, se incluyen tablas con los valores de EC50 y R2, y con los datos espectroscópicos para todos compuestos seleccionados como ejemplo. Los datos de actividad biológica aportados se presentan en forma de gráfico de barras, en los que el valor cero representa el control, valores positivos estimulación y valores negativos inhibición de los parámetros medidos correspondientes. El efecto fitotóxico observado también se describe en base al IC50 (concentración que provoca el 50% del efecto observado.

Modo de realización de la invención. Ejemplos de preparación y actividad

Ejemplos de preparación

Se ofrecen tres ejemplos de preparación: En los ejemplos 1 y 2 se muestra la obtención de dos compuestos de fórmula general I, y en el ejemplo 3 se muestra la obtención de un compuesto de fórmula general II.

Ejemplo 1

Obtención del compuesto IX (Figura 6)

El compuesto IX se prepara en dos etapas, obteniéndose en la primera de ellas el compuesto VIII como precursor sintético de IX. A continuación se describen los aspectos más relevantes de cada etapa. Los datos espectroscópicos del compuesto preparado se recogen en la Tabla 2.

Preparación del compuesto VIII (Figura 6)

500 mg del compuesto VI se disuelven en 10 mL de tetrahidrofurano... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos con estructura 2-alquil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona halogenados, con fórmula general I, de la Figura 1, donde R1 y/o R2 sean heteroátomos y donde R3 sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos.

2. Compuestos con estructura 4-acil-2H-1,4-benzoxacin-3(4H)-ona halogenados, de fórmula general II, dónde R1 y R2 sean heteroátomos y R4 sea una cadena saturada que puede contener átomos de carbono e hidrógeno.

3. Un método de preparación para los compuestos de fórmula general I, según reivindicación 1, basado en una reacción de sustitución nucleofílica con alfa-halo-alcanoatos de alquilo en N,N-dimetilformamida, y una reacción de ciclación reductiva con borohidruro sódico catalizada por paladio sobre carbono en disoluciones acuosas de 1,4-dioxano.

4. Un método de preparación para los compuestos de fórmula general II, según reivindicación 2, basado en una reacción de esterificación con el cloruro de acilo correspondiente en piridina.

5. El uso de los compuestos de fórmula general I, de la Figura 1, donde R1 y R2 sean heteroátomos y donde R3 sea una cadena o ciclo, saturado o insaturado, que puede contener átomos de carbono, hidrógeno y/o heteroátomos, como productos con niveles de actividad fitotóxica adecuados y niveles de solubilidad óptimos para su empleo en el control de malas hierbas y como modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxacin-3-ona.

6. El uso de los compuestos de fórmula general II, según reivindicación 2, como productos con niveles de actividad fitotóxica adecuados y niveles de solubilidad óptimos para su empleo en el control de malas hierbas y como modelos estables de desarrollo de nuevos productos fitosanitarios basados en el esqueleto de 1,4-benzoxacin-3-ona.


 

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