Un compuesto de fórmula (I): **Fórmula** en la que: A es carbono o nitrógeno;

R1 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R 2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO215 (alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4) aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2; o su sal farmacéuticamente aceptable

Antecedentes de la invención

Esta invención se refiere a derivados de sulfonilbenzimidazol. Estos compuestos tienen actividad agonista del receptor (CB)2 de cannabinoides. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, a un procedimiento de tratamiento y uso, que comprende los anteriores derivados, para el tratamiento de afecciones de enfermedades mediadas por la actividad del receptor CB2, en particular por la actividad agonista del receptor CB2.

En general, se ha descubierto que los agonistas del receptor CB2 son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo el dolor inflamatorio, el dolor 10 nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), el estreñimiento, la diarrea, el trastorno gastrointestinal funcional, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso 15 sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), la alveolitis fibrosante criptogénica y la bronquitis (véase, J. Pharmacol. Exp. Ther., febrero 2004, 308(2):446-453; Proc. Natl. Acad. Sci. USA, septiembre 2003, 100(18):10529-10533; Br. J. Pharmacol., agosto 2004, 142(8):1247-1254).

El documento WO02/85868 describe compuestos de sulfonilamida como agonistas del receptor CB2. En especial, los compuestos representados por la siguiente fórmula se describen en el ejemplo 68:

**(Ver fórmula)**

Compuesto A

El documento WO 2006/048754 describe otros derivados de sulfonilbenzimidazol como

ligandos de CB2.

Son necesarios nuevos agonistas de CB2 que puedan ser un fármaco satisfactorio. En

particular, los compuestos preferidos deben unirse con fuerza al receptor CB2 pero mostrando poca afinidad por otros receptores, y deben mostrar actividad funcional como agonistas. Deben poder ser absorbidos satisfactoriamente desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirijan contra receptores en el sistema nervioso central deben poder atravesar la barrera hematoencefálica sin problemas. No deben ser tóxicos. Además, el candidato de fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y que pueda formularse con facilidad.

Sumario de la invención

En esta invención, se ha descubierto que una nueva clase de compuestos de benzimidazol que tienen un grupo alquilsulfonilo en la posición 5 y un grupo alifático en la posición 2 muestran actividad agonista de CB2 y propiedades favorables como candidatos de fármacos y, por tanto, son útiles para el tratamiento de las afecciones de enfermedad mediadas por la actividad CB2, como por ejemplo el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, las lesiones de nervios, el dolor artrítico reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor de cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis, tal como la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis reumatoide, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la GERD, el estreñimiento, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la COPD, la alveolitis fibrosante criptogénica y la bronquitis (en lo sucesivo se denominan “enfermedades de CB2”).

La presente invención proporciona un compuesto con la siguiente fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: A es carbono o nitrógeno; R1

es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi;

R2

es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo;

R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros;

y R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad de receptor CB2, en particular por la actividad agonista de CB2.

Preferiblemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de CB2.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.

Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, cada uno como se describe en la presente, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo.

Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor CB2 incluyen, pero no se limitan a enfermedades de CB2.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menor afinidad de unión a proteínas distintas del receptor CB2, menos interacción fármaco-fármaco, y buena estabilidad metabólica. Descripción detallada de la invención

En los compuesos de la presente invención, cuando R1 es alquilo C1-C4 sustituido, o R4, R5, Ra, Rb o Rc es alquilo C1-C4, o uno o más sustituyentes de R1 son alquilo C1-C4, este grupo alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero no limitan a metilo, etilo, propilo,...

1. Un compuesto de fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: A es carbono o nitrógeno; R1

5 es alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi;

R2

10 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C1-C2 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc, -NRaSO2-NRbRc o -NRaSO2(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de 5 a 6 miembros;

20 R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0,1 ó 2;

o su sal farmacéuticamente aceptable. 25 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que:

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, alquilo C3-C10, alquilo C3-C10 o alquilo C1-C2 sustituido con alcoxi, estando dicho alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo y cicloalquilo sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRaCO-(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc o NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; o, como alternativa, Rb y Rc, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo de 5 a 6 miembros; R4 y R5 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C4, y alcoxi C1C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable, según la reivindicación 1, en el que:

A es carbono o nitrógeno; R1 es alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C1-C4, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido con alquilo, cicloalquilo sustituido con hidroxi, cicloalquilo sustituido con amino, heterociclilo, heterociclilo sustituido con alquilo, y heterociclilo sustituido con hidroxi; R2 es cicloalquilo C3-C6 sustituido con alquilo, alquilo C4-C8, alquilo C4-C8 sustituido con alcoxi, o metilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilo C3-C5 y cicloalquilo C3-C5 sustituido con alquilo; R3 es -NRaCO-NRbRc, -NRa-CO(alquilo C1-C4), -CO-NRbRc o -NRaSO2-(alquilo C1-C4), en los que Ra, Rb y Rc se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4, estando dicho alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con hidroxi, amino, (alquil C1-C4)amino, di(alquil C1-C4)amino, aminocarbonilo, (alquil

R4 R5

C1-C4)aminocarbonilo, di(alquil C1-C4)aminocarbonilo o carboxi; y se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C1-C4; o, como alternativa, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros; y m y n se seleccionan independientemente de 0 ó 1,

4. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de:

2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclopropancarboxamida;

1-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}ciclobutancarboxamida;

4-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}tetrahidro-2Hpiran-4-carboxamida; y

2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropanamida;

o su sal farmacéuticamente aceptable. 5. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona de: 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N,N,2

trimetilpropanamida; 2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-N-(2hidroxietil)-2-metilpropanamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)metansulfonamida; N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)-N'-metilurea; y N-(2-{[1-(ciclopropilmetil)-2-(2,2-dimetilpropil)-1H-benzimidazol-5-il]sulfonil}-2metilpropil)urea;

o su sal farmacéuticamente aceptable.

6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, que comprende además otro agente farmacológicamente activo.

8. Un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2.

9. El uso de un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2.

10. El uso según la reivindicación 9, en el que dicha afección es el dolor inflamatorio, el dolor nociceptivo, el dolor neuropático, la fibromialgia, el dolor lumbar crónico, el dolor visceral, la isquemia cerebral aguda, el dolor, el dolor crónico, el dolor agudo, la neuralgia postherpética, las

neuropatías, la neuralgia, la neuropatía diabética, la neuropatía relacionada con VIH, las lesiones de nervios, el dolor artrítico reumatoide, el dolor osteoartrítico, el dolor de espalda, el dolor de cáncer, el dolor dental, la fibromialgia, la neuritis, la ciática, la inflamación, la enfermedad neurodegenerativa, la tos, la broncoconstricción, el síndrome del intestino irritable (IBS), la 5 enfermedad del intestino inflamatoria (IBD), la colitis, la isquemia cerebrovascular, la emesis, tal como la emesis inducida por quimioterapia del cáncer, la artritis reumatoide, el asma, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el asma, la dermatitis, la rinitis alérgica estacional, la enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), el estreñimiento, la diarrea, los trastornos gastrointestinales funcionales, el síndrome del intestino irritable, el linfoma de células T cutáneo, la esclerosis múltiple, la osteoartritis, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, la diabetes, el glaucoma, la osteoporosis, la glomerulonefritis, la isquemia renal, la nefritis, la hepatitis, el ictus cerebral, la vasculitis, el infarto de miocardio, la isquemia cerebral, la obstrucción de vías respiratorias reversible, el síndrome de enfermedad respiratoria de adultos, la enfermedad pulmonar obstructivo crónica (COPD), la alveolitis fibrosante criptogénica o la bronquitis.