El uso de un compuesto con la formula:**Fórmula** o uno de sus isomeros,

es decir, formas geometricas, opticas, enantiomericas, diastereomericas, epimericas, esteroisomericas, tautomericas, conformacionales, o anomericas, sus formas salinas, solvatadas y formas quimicamente protegidas, en la preparacion de un medicamento para la inhibicion de la actividad de PARP, donde: A y B juntos representan un anillo aromatico fusionado, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxi, eter, tiol, tioeter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; RC es -CH2-RL, donde RL es un grupo arilo C5-20, opcionalmente sustituido con uno o mas grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, eter, nitro, ciano, acilo, carboxilo, ester, amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioeter, sulfoxido y sulfona; y RN es hidrogeno

La presente invención se refiere a derivados de ftalazinona, y a su uso como compuestos farmacéuticos. En particular, la presente invención se refiere al uso de estos compuestos para inhibir la actividad de la enzima poli(ADP-ribosa)polimerasa, también conocida como poli(ADP-ribosa)sintasa y poli ADP-ribosiltransferasa, y habitualmente denominada PARP.

La enzima PARP de mamíferos (una proteína multidominio de 113 kDa) se ha relacionado con la señalización del daño del ADN por su capacidad de reconocer y unirse rápidamente a roturas en el ADN mono o bicatenario (D'Amours y col., 1999, Biochem. J. 342: 249-268).

Diversas observaciones han conducido a la conclusión de que la PARP participa en una variedad de funciones relacionadas con el ADN incluyendo la amplificación de genes, la división celular, la diferenciación, apoptosis, escisión y reparación de bases de ADN, y también afecta a la longitud de los telómeros y a la estabilidad de los cromosomas (d'Adda di Fagagna y col., 1999, Nature Gen., 23 (1): 76-80).

Estudios sobre el mecanismo mediante el cual PARP modula la reparación del ADN y otros procesos han identificado su importancia en la formación de cadenas de poli (ADP-ribosa) dentro del núcleo celular (Althaus, F.R. y Richter, C., 1987, ADP-Ribosylation of Proteins: Enzymology and Biological Significance, Springer-Verlag, Berlín). La PARP activada y unida al ADN utiliza NAD para sintetizar poli(ADP-ribosa) sobre una variedad de proteínas nucleares diana, incluyendo la topoisomerasa, las histonas y la propia PARP (Rhun y col., 1998, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 1-10).

La poli(ADP-ribosil)ación también se ha asociado a una transformación maligna. Por ejemplo, la actividad PARP es superior en los núcleos aislados de fibroblastos transformados con SV40, mientras que tanto las células leucémicas como las células de cáncer de colon muestran una mayor actividad enzimática que los leucocitos normales y la mucosa del colon equivalentes (Miwa y col., 1977, Arch. Biochem. Biophys. 181: 313-321; Burzio y col., 1975, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 149: 933-938; y Hirai y col., 1983, Cancer Res. 43: 3441-3446).

Para elucidar el papel funcional de la poli (ADP-ribosil)ación en la reparación del ADN se han usado una serie de inhibidores de la PARP de bajo peso molecular. En células tratadas con agentes alquilantes, la inhibición de PARP da lugar a un marcado incremento en la rotura de la cadena de ADN y muerte celular (Durkacz y col., 1980, Nature 283: 593-596; Berger, N.A., 1985, Radiation Research, 101: 4-14).

Posteriormente, dichos inhibidores han demostrado mejorar los efectos de la respuesta a la radiación suprimiendo la reparación de daño potencialmente letal (Ben-Hur y col., 1984, British Journal of Cancer, 49 (Suppl. VI): 34-42; Schlicker y col., 1999, Int. J. Radiat. Biol., 75: 91-100). Se ha informado que los inhibidores de PARP son eficaces en la radiosensibilización de células tumorales hipóxicas (documentos US 5.032.617; US 5.215.738 y US 5.041.653).

Además, animales con la PARP inactivada (PARP -/-) presentan una inestabilidad genómica en la respuesta a agentes alquilantes e irradiación con rayos γ (Wang y col., 1995, Genes Dev., 9: 509-520; Menissier de Murcia y col., 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 7303-7307).

También se ha demostrado un papel para la PARP en ciertas enfermedades vasculares, choque séptico, lesión isquémica y neurotoxicidad (Cantoni y col., 1989, Biochim. Biophys. Acta, 1014: 1-7; Szabo, y col., 1997, J. Clin. lnvest., 100: 723-735). El daño del ADN por radicales de oxígeno que da lugar a roturas en la cadena de ADN, que posteriormente son reconocidas por PARP, es un factor importante en la contribución a dichas enfermedades como demuestran los estudios con inhibidores de PARP (Cosi y col., 1994, J. Neurosci. Res., 39: 38-46; Said y col., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 93: 4688-4692). Más recientemente, se ha demostrado que la PARP desempeña un papel en la patogénesis del choque hemorrágico (Liaudet y col., 2000, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 97(3): 10203-10208).

También se ha demostrado que la infección retrovírica eficaz de células de mamíferos se encuentra bloqueada por la inhibición de la actividad PARP. Se demostró que dicha inhibición de infecciones por vectores retrovíricos recombinantes se produce en varios tipos celulares diferentes (Gaken y col., 1996, J. Virology, 70(6): 3992-4000). Así, se han desarrollado inhibidores de PARP para su uso en terapias anti-víricas y en el tratamiento del cáncer (documento WO 91/18591).

Además, se ha especulado que la inhibición de PARP retrasa el comienzo de las características del envejecimiento en fibroblastos humanos (Rattan y Clark, 1994, Biochem. Biophys. Res. Comm., 201 (2): 665-672). 5 Esto puede estar relacionado con el papel que desempeña PARP en el control de la función de los telómeros (d'Adda di Fagagna y col., 1999, Nature Gen., 23(1): 76-80).

El documento US 5.874.444 describe una serie de inhibidores de PARP, entre los cuales está la 1(2H)ftalazinona (100):

**(Ver fórmula)**

Los presentes inventores ahora han descubierto que ciertos derivados de la 1(2H)-ftalazinona y compuestos relacionados presentan inhibición de la actividad de PARP. [0014] Por consiguiente, el primer aspecto de la presente invención proporciona el uso de compuestos con la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o uno de sus isómeros, sales, solvatos y formas químicamente protegidas, en la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de PARP, donde:A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; RC es -CH2-RL, donde RL es un grupo arilo C5-20, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, acilo, carboxilo, éster,amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona; y RN es hidrógeno.

En particular, el primer aspecto se refiere a la preparación de un medicamento para el tratamiento de: una enfermedad vascular, choque séptico, lesión isquémica, neurotoxicidad, choque hemorrágico, infección vírica, o30 enfermedades mejoradas con la inhibición de la actividad de PARP.

Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en el primer aspecto de la invención en la preparación de un medicamento para su uso como compuesto auxiliar en el tratamiento del cáncer o para potenciar células tumorales para el tratamiento con radiación ionizante y agentes quimioterapéuticos.

Un tercer aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula: o uno de sus isómeros, sales, solvatos y formas químicamente protegidas, donde: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

5 C5-20; RC es -CH2-RL, RL es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, carboxilo, éster, amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona; y RN es hidrógeno,y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. [0018] Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en el tercer aspecto en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o de un animal.

o uno de sus isómeros, sales, solvatos y formas químicamente protegidas, donde: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20;RC es -CH2-RL, RL es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: heterociclilo C3-20, amido, ureido, sulfonamido y aciloxi y opcionalmente sustituido adicionalmente por un grupo seleccionado entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, carboxilo, éster, amido, amino,... [Seguir leyendo]

1. El uso de un compuesto con la fórmula:

**(Ver fórmula)**

2.

**(Ver fórmula)**

o uno de sus isómeros, es decir, formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, esteroisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, sus formas salinas, solvatadas y formasquímicamente protegidas, en la preparación de un medicamento para su uso como compuesto auxiliar en la terapia contra el cáncer, donde: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxi, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20;RC es -CH2-RL, donde RL es un grupo arilo C5-20, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, acilo, carboxilo, éster, amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona; y RN es hidrógeno.

3. El uso según la reivindicación 2, donde el compuesto auxiliar es para su uso en combinación con radiación ionizante.

4. El uso según la reivindicación 2, donde el compuesto auxiliar es para su uso en combinación con agentes quimioterapéuticos.

5. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde el anillo(s) aromático fusionado representado por -A-B-consta únicamente de átomos de carbono en el anillo.

6. El uso según la reivindicación 5, donde el anillo aromático fusionado representado por -A-B-es

benceno.

7. El uso según la reivindicación 5 o la reivindicación 6, donde dichos anillos están sin sustituir.

**(Ver fórmula)**

5 8. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde RL es un anillo benceno.

9. El uso según la reivindicación 8, donde RL está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, grupos carbonilo, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona.

10. El uso según la reivindicación 9, donde RL está sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: acilamido, ureido, sulfonamido, y aciloxilo.

11.

o uno de sus isómeros, es decir, formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, esteroisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, sus formas salinas, solvatadas o formas químicamente protegidas, donde: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupossustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo

C5-20; RC es -CH2-RL; RL es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C520, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, carboxilo, éster, amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido,aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona; y RN es hidrógeno, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11, donde el anillo(s) aromático fusionado 30 representado por -A-B-consta únicamente de átomos de carbono en el anillo.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12, donde el anillo aromático fusionado representado por -A-B-es benceno.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 o la reivindicación 13, donde dichos anillos están sin sustituir.

15. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, donde RL está sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo

40 C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, grupos carbonilo, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde RL está sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: acilamino, ureido, sulfonamido, y aciloxilo.

17. Un compuesto con la fórmula:

45

**(Ver fórmula)**

o uno de sus isómeros, es decir, formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas, esteroisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, sus formas salinas, solvatadas o formas químicamente protegidas, donde:A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20; RC es -CH2-RL; RL es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-7, arilo C520, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, carboxilo, éster, amido, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona; y RN es hidrógeno, para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o de un animal.

18. Un compuesto según la reivindicación 17, donde el anillo(s) aromático fusionado representado por -AB-consta únicamente de átomos de carbono en el anillo.

19. Un compuesto según la reivindicación 18, donde el anillo aromático fusionado representado por -A-Bes benceno.

20. Un compuesto según la reivindicación 18 o la reivindicación 19, donde dichos anillos están sin sustituir.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 20, donde RL está sustituido por uno

25 o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por: alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, grupos carbonilo, amino, sulfonamido, acilamido, ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona.

22. Un compuesto según la reivindicación 21, donde RL está sustituido por un sustituyente seleccionado30 del grupo constituido por: acilamino, ureido, sulfonamido, y aciloxilo.

23. Un compuesto con la fórmula:

**(Ver fórmula)**

o uno de sus isómeros, es decir, formas geométricas, ópticas, enantioméricas, diastereoméricas, epiméricas,esteroisoméricas, tautoméricas, conformacionales, o anoméricas, sus formas salinas, solvatadas o formas químicamente protegidas, donde: A y B juntos representan un anillo aromático fusionado, opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, nitro, hidroxilo, éter, tiol, tioéter, amino, alquilo C1-7, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20;

RC es -CH2-RL; RL es fenilo sustituido por un sustituyente seleccionado del grupo constituido por: heterociclilo C3-20, amido, ureido, sulfonamido y aciloxilo y opcionalmente sustituido adicionalmente por un grupo seleccionado entre alquilo C1-7, arilo C5-20, heterociclilo C3-20, halo, hidroxilo, éter, nitro, ciano, carboxilo, éster, amido, amino, sulfonamida, acilamido,ureido, aciloxilo, tiol, tioéter, sulfóxido y sulfona, y RN es el hidrógeno.