DERIVADOS DE FENILGLICINAMIDA ÚTILES COMO ANTICOAGULANTES.

Un compuesto de Fórmula (Ia): **Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: R1 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, 10 SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C

(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC( O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, - NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, 20 S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre: **Fórmula** W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, 10 OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, - SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, ( CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R9 se selecciona entre: **Fórmula** R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ( CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra. -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd, 20 SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, ( CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o ( CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC( O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC( O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2- o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O, y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rd es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC( O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC( O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16) C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/000571.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: ROUTE 206 AND PROVINCE LINE ROAD PRINCETON NJ 08543-4000 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: ZHANG,XIAOJUN, NIRSCHL,ALEXANDRA A, ZOU,YAN, PRIESTLEY,ELDON SCOTT.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 9 de Enero de 2006.

Fecha Concesión Europea: 1 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/14 (Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)

Clasificación PCT:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/40 (que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4725 (conteniendo otros heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D207/14 (Atomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro)

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.

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Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos derivados de fenilglicinamida y análogos de la misma que son inhibidores selectivos de enzimas serina proteasas de la cascada de coagulación y/o del sistema de activación por contacto; por ejemplo, la trombina, el factor VIIa , el factor Xa, el factor XIa, el factor IXa y/o la calicreína plasmática. En particular, se refiere a compuestos que son inhibidores del factor VIIa. Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y procedimientos de uso de los mismos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El factor VIIa es una serina proteasa plasmática implicada en el inicio de la cascada de coagulación. Se une con alta afinidad al factor tisular en presencia de iones calcio para formar un complejo con una actividad proteolítica aumentada (Carson, S. D. y Brozna, J. P. Blood Coag. Fibrinol. 1993, 4, 281-292). El complejo de factor tisular/factor VIIa inicia la coagulación sanguínea por escisión proteolítica del factor X al factor Xa, del factor IX al factor IXa y del factor adicional VII al VIIa. En última instancia, la actividad del factor VIIa induce la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina, que forma un coágulo por polimerización.

Aunque la coagulación sanguínea es esencial para la regulación de la hemostasia de un organismo, también está implicada en muchas afecciones patológicas. Por ejemplo, la trombosis, o formación de un coágulo que obstruye la circulación, desempeña un papel clave en la angina inestable, el infarto de miocardio, el ictus isquémico, la trombosis venosa profunda, la arteriopatía oclusiva periférica, la embolia pulmonar y otras enfermedades.

Debido a su papel clave en la cascada de la coagulación, los investigadores han postulado que la inhibición del factor VIIa podría usarse para tratar o prevenir enfermedades trombóticas. (Girard, T. J.; Nicholson, N. S. Curr. Opin. Pharmacol. 2001, 1, 159-163). Por consiguiente, se han realizado trabajos para identificar y optimizar inhibidores del factor VIIa. Por ejemplo, el documento US 5.866.542 describe proteínas anticoagulantes recombinantes de nematodos que inhiben el factor VIIa. El documento US 5.843.442 desvela anticuerpos monoclonales o fragmentos de anticuerpos que poseen actividad inhibidora del factor VIIa, y el documento US 5.023.236 presenta tripéptidos y derivados tripeptídicos que inhiben el factor VIIa.

Una forma alternativa de inicio de la coagulación funciona cuando la sangre se expone a superficies artificiales (por ejemplo, durante la hemodiálisis, la cirugía cardiovascular “con bomba extracorpórea”, injertos de vasos, septicemia bacteriana). Este procedimiento también se denomina activación por contacto. La absorción a la superficie del factor XII conduce a un cambio conformacional en la molécula del factor XII, facilitando de este modo su activación a factor XII proteolíticamente activo (factor XIIa y factor XIIf). El factor XIIa (o XIIf) tiene varias proteínas diana, incluyendo la precalicreína plasmática y el factor XI. La calicreína plasmática activa, además, activa el factor XII, conduciendo a una amplificación de la activación por contacto. El FXI activado actúa sobre FIX, que actúa a través de la cascada de coagulación para producir trombina. Por lo tanto, se esperaría que los inhibidores de la calicreína plasmática ejercieran un efecto antitrombótico en condiciones de activación por contacto. La activación por contacto es un proceso mediado por superficie responsable en parte de la regulación de la trombosis y de la inflamación y está mediado, al menos en parte, por las rutas fibrinolítica, del complemento, del cininógeno/cinina y otras rutas humorales y celulares (para una recapitulación, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A. H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998).

La calicreína plasmática es un zimógeno de una serina proteasa tipo tripsina y está presente en plasma a de 35 a 50 µg/ml. La estructura génica es similar a la del factor XI; en su conjunto, la secuencia de aminoácidos de la calicreína plasmática tiene una homología del 58% con el factor XI. La activación proteolítica por factor XIIa en un enlace interno I389-R390 produce una cadena pesada (371 aminoácidos) y una cadena ligera (248 aminoácidos). El sitio activo de la calicreína está contenido en la cadena ligera. La cadena ligera de la calicreína plasmática reacciona con inhibidores de proteasas, incluyendo alfa-2-macroglobulina e inhibidor C1. Curiosamente, la heparina acelera significativamente la inhibición de la calicreína plasmática por la antitrombina III en presencia de quininógeno de alto peso molecular (HMWK). En sangre, la mayoría de la calicreína plasmática circula en complejo con HMWK. La calicreína escinde el HMWK para liberar bradicinina. La liberación de bradicinina da como resultado un aumento de la permeabilidad vascular y de la vasodilatación (para una recapitulación, Coleman

R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 en Hemostasis and Thrombosis. Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, páginas 105-128 en Thrombosis and Hemorrhage, 1998). Se esperaría que los inhibidores de la calicreína plasmática redujeran el potencial para la liberación de bradicinina y, por lo tanto, ejercieran un efecto antiinflamatorio.

Aunque se han analizado en la técnica varios inhibidores del factor VIIa, siempre son deseables inhibidores mejorados, especialmente inhibidores no peptídicos de serina proteasas para el tratamiento de trastornos tromboembólicos. La presente invención desvela derivados de fenilglicinamida y análogos de la misma como inhibidores del Factor de coagulación VIIa y,

como tales, su utilidad en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Además, también es deseable encontrar nuevos compuestos con características farmacológicas mejoradas en comparación con inhibidores de serina proteasas conocidos. Por ejemplo, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de factor VIIa mejorada y selectividad por factor VIIa frente a otras serina proteasas. Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad inhibidora de calicreína plasmática mejorada y selectividad por calicreína plasmática frente a otras serina proteasas. Además, se prefiere encontrar nuevos compuestos con actividad mejorada en ensayos de coagulación in vitro, tales como el ensayo del tiempo de protrombina (PT) o el ensayo del tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) (para una descripción de los ensayos de PT y APTT véase Goodnight,

S. H.; Hathaway, W. E. Screening Tests of Hemostasis. Disorders of Thrombosis and Hemostasis: a clinical guide, 2ª edición, McGraw-Hill: Nueva York, 2001 págs. 41-51). También es deseable y preferible encontrar compuestos con características mejoradas y ventajosas en una o más de las categorías siguientes, que se proporcionan como ejemplos y no pretenden ser limitantes: (a) propiedades farmacéuticas, incluyendo biodisponibilidad oral; (b) requisitos de dosificación; (c) factores que disminuyen las características de máximo a mínimo de concentración en sangre; (d) factores que aumentan la concentración de fármaco activo en el receptor; (e) factores que disminuyen la propensión a interacciones clínicas fármaco-fármaco;

(f) factores que disminuyen el potencial para efectos secundarios adversos; y, (g) factores que mejoran los costes...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula (Ia):

**(Ver fórmula)**

5 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1 es H, F, Cl, Br, alquilo C1-3 sustituido con 0-1 OH, haloalquilo C1-3, alquenilo C2-3,

alquinilo C2-3, -O-alquilo C1-3 o cicloalquilo C3-6;

R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa,

10 SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4

15 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -NRcC(O)ORa, -NRcC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3,

20 S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

25 como alternativa, R2 y R3 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf como alternativa, R3 y R4 pueden combinarse para formar un carbociclo o heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dichos carbociclo y heterociclo sustituidos con 0-3 Rf Z está sustituido con 0-2 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

5

W es NH u O; R6 es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, CH3, OH o CF3; X1 y X2 son, independientemente cada vez que están presentes, H o NH2; R7 es, independientemente cada vez que está presente, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2,

10 OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -SO2NHC(O)Ra, -C(O)NHSO2Ra, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, tetrazol, (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

15 R9 se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

R10a

y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I,

(CH2)r-ORa, SRa, OCF3, SCF3, CN, NO2, -B(OH)2, -(CH2)r-NRbRc, -C(O)Ra, -(CH2)r

CO2Ra, -(CH2)r-NRcCO2Ra. -NRdC(O)Ra, -(CH2)r-C(O)NRcRd, -NRcC(O)NRcRd,

20 SO2NRcRd, -OSO2NRcRd, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, (CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo

25 sustituido con 0-3 Rf; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 04 Rh, -(CH2)r-carbociclo C3-7 sustituido con 0-4 Rf o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-4 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2NHC(O)-, (aril C6-10)-alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4 NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2-, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo, arilo y heteroarilo sustituidos con 0-2

Rf

; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-7 sustituido con 0-3 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh; como alternativa, Rb y Rc, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O, y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)rcarbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; como alternativa, Rc y Rd, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, pueden tomarse junto con el átomo de nitrógeno para formar un heterociclo de 4 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando el heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRg, -OCF3, -NRcRc, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRcC(O)Rg, -C(O)NRcRc, -OC(O)Rg, NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Rh o un heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg, -C(O)Rg, -CO2Rg, -NRgC(O)Rg, -C(O)NRgRg, -SO2NRgRg, NRgSO2NRgRg, -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)palquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2, (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, -(CH2)rcarbociclo C3-10 o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh; n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2; r, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y t se selecciona entre 0, 1, 2 y 3.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 y R3 son, independientemente cada vez que están presentes, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Re o alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; R4 es, independientemente cada vez que está presente, H, F, Cl, Br, I, ORa, SRa, OCF3, CN, NO2, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NRcSO2Ri, NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re, alquenilo

5

10

15

20

25

30

234

C2-6 sustituido con 0-2 Re, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Re, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Z está sustituido con 0-1 R6 y se selecciona entre:

**(Ver fórmula)**

Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 02 Rh, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o (CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heteroarilo sustituido con 0-3 Rf; Rb es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)n-fenilo, (alquil C1-6)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, fenil-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, fenilalquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)SO2-, fenil-alquil C0-4-SO2-o (heteroaril de 5 a 6 miembros)-alquil C0-4-SO2-, estando dichos fenilo y heteroarilo sustituidos con 0-2 Rf; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, -(CH2)n-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rh o -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh;

Rd

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)ncicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf o un -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; Re es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -SRa, -OCF3, -NRbRc, -C(O)Ra, -CO2Ra, -NRdC(O)Ra, -C(O)NRcRd, -OC(O)Ra, NRdC(O)ORa, -NRdC(O)NRcRd, -OC(O)NRcRd, -SO2NRcRd, -NC(O)ORa, -NRcSO2NRcRd, -NRcSO2Ri, -NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi, -(CF2)rCF3, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rf; 25 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

Rf es, independientemente cada vez que está presente, =O, ORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, - SRg , -OCF3, -NRcRc , -C(O)Rg , -CO2Rg , -NRcC(O)Rg , -C(O)NRcRc , -OC(O)Rg , -NRcC(O)ORg, -NRcC(O)NRcRc, -OC(O)NRcRc, -SO2NRcRc, -NRcSO2NRcRc, -NRcSO2Ri , NRcSO2CF3, -SO2CF3, -S(O)pRi , -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, 5 cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rf, fenilo sustituido con 0-3 Rf o un heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, y sustituido con 0-3 Rh; Rh es, independientemente cada vez que está presente, =O, -(CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -OCF3, -NRgRg , -C(O)Rg , -CO2Rg , -NRgC(O)Rg , -C(O)NRgRg , -SO2NRgRg , -10 NRgSO2NRgRg , -NRgSO2-alquilo C1-4, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenilo, -SO2CF3, -S(O)p alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, (alquil C16)C(O)-, (cicloalquil C3-6)-alquil C0-4-C(O)-, (aril C6-10)-(alquil C0-4)-C(O)-, (heteroaril de 510 miembros)-alquil C0-4-C(O)-, (alquil C1-6)-NHC(O)-, (alquil C1-6)2-NHC(O)-, (aril C6-10)alquil C0-4-NHC(O)-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-NHC(O)-, (alquil C1-6)-SO2 15 , (aril C6-10)-alquil C0-4-SO2-, (heteroaril de 5-10 miembros)-alquil C0-4-SO2-, cicloalquilo C3-6, fenilo o un -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p; y Ri es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 03 Rh, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)n-fenilo sustituido con 0-3 Rh, -(CH2)r 20 heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRg, O y S(O)p, estando dicho heterociclo sustituido con 0-3 Rh . 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, siendo el compuesto de Fórmula (Ib):

**(Ver fórmula)**

W es NH u O; R1

es H, F, Cl, Br, Me, Et, vinilo, 2-propenilo, etinilo, -CH(OH)Me, OMe, OEt, ciclopropilo, -OCHF2 o -OCF2CHF2; R2 es H, F, Cl, Me, Et, OMe, O(i-Pr) o -OCHF2; R3 es H, OMe o OEt; R4 es H o F; R7 es H, CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; y R10a y R10b son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-4, F, Cl, OH, -O-alquilo C1-4, -S-alquilo C1-4, CF3, OCF3, SCF3, CO2Me, CONH2, NH2, NHMe, NHEt, NMe2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCOPr, -NHCO(i-Pr), -NHCO(i-Bu), NHCO-ciclopropilo, -N(Me)COMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONH2, -NHCONHMe, NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -SO2Me, SO2Et, -SO2Pr, -SO2(i-Pr), -SO2(i-Bu), -SO2-ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1-piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2(4-morfolinilo), -SO2-(4-tiamorfolinilo), -SO2-(4-Me-1-piperazinilo), -SO2NH2, -SO2NHMe, -SO2NHEt, -SO2NH(i-Pr), -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NH-ciclohexilo, -SO2NH(t-Bu), SO2N(Me)Bn, -SO2NMe2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, Ph, 4-F-Ph, 1-piperidilo, 4-morfolinilo, NO2 o -B(OH)2.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: W es NH; R1 es H, F, Cl, Et, OMe o OEt;

R10a

es, independientemente cada vez que está presente, H, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, H, OH, NaH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-azetidinilo), -NHCO-(1-pirrolidinilo), -OSO2NH2, -NHSO2NH2, -NHSO2Me, -SO2NH2 o NO2.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es H; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2

ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1

piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2,

CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b es H.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que:

R7 es CO2H, CO2Me, CO2Et o CONMe2; R10a

es, independientemente cada vez que está presente, -SO2-alquilo C1-4, -SO2ciclopropilo, -SO2-ciclobutilo, -SO2-ciclopentilo, -SO2Ph, -SO2-(1-pirrolidinilo), -SO2-(1piperidilo), -SO2-(1-azepanilo), -SO2NH-alquilo C1-4, -SO2NH-ciclopropilo, -SO2NMe2, CONMe2, CO(1-pirrolidinilo), CO(1-piperidinilo), 1-piperidilo o 4-morfolinilo; y

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que: R7 es CO2H, CO2Me o CO2Et; R10a es H;

R10b

es, independientemente cada vez que está presente, OH, NH2, -NHCOH, -NHCOMe, -NHCOEt, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCONHMe, -NHCONMe2, -NHCON(Me)Et, -NHCO-(1-pirrolidinilo), -NHCONH2, -OSO2NH2, -NHSO2NH2, NHSO2Me o -SO2NH2.

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, siendo dicho compuesto de Fórmula (1c):

**(Ver fórmula)**

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionándose dicho compuesto entre 2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-(2-fenilpirrolidin-1-il)etanona; 3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-pirrolidin-2il)bencenosulfonamida; N-(3-((R)-1-((R)-2-(-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)fenil)acetamida; 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-fenilpirrolidin-3carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropiltio)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(3-nitrofenil)pirrolidin-3carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(3nitrofenil)pirrolidin-3-carboxílico; 2-(3-Acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 2-(3-acetamidofenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; 1-(2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi4-isopropoxifenil)etanona; 2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-(2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; Ácido 2-(5-amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)-5nitrofenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido 1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-nitrofenil)pirrolidin-3-carboxílico; (cis)-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4iso-propoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; trans-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4iso-propoxifenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; trans-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-(1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; Ácido cis-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido trans-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3etoxi-4-isopropoxi-fenil)acetil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido cis-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido trans-1-(2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; cis-1-(2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; N-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; N-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil)acetamida; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-(1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-2-(5-Acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-(R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-2-(5-acetamido-2-(isopropilsulfonil)fenil)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4

(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)-1-((R)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; (R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)-1-((R)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)etanona; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2S,3R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (R)-1-((R)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)etanona; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-fenilacetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; (R)-1-((S)-2-(5-Amino-2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-1-il)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2(5-etoxi-2-fluorofenil)etanona; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)

4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metilfenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4isopropoxifenil)acetil)-2-(2-(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2,4-difluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)-5-(metoxicarbonil)fenil)-pirrolidin-3-carboxílico; 3-((S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2,4-difluoro-5-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de etilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de etilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-isopropoxifenil)-1-((2R,4R)-4-hidroxi-2fenilpirrolidin-1-il)etanona; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-5-etil-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(2-fluoro-5-metoxi-4-metilfenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-cloro-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etil-2-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-(1,1,2,2-tetrafluoroetoxi)fenil)acetil)pirrolidin2-il)-4-(etilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-(difluorometoxi)fenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((R)-2-(3,4-bis(Difluorometoxi)fenil)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)acetil)pirrolidin-2il)-4-(isopropilsulfonil)fenil-carbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)-2-(2(etil-sulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(5-etoxi-2-fluoro-4-metoxifenil)acetil)2-(2-(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; 3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; 3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(3,4-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4-(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4

(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo;

3-((R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-iloxi)-2-(2-fluoro-4,5-dimetoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropilsulfonil)fenilcarbamato de metilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-etoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2S,3R)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2S,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((S)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; (2R,3R)-1-((R)-2-(1-Aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxilato de etilo; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-cloro-3-metoxifenil)acetil-2-(2(isopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2R,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; Ácido (2S,3R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)-2-(2(ciclopropilsulfonil)fenil)pirrolidin-3-carboxílico; (2R,3S)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(3-etoxi-4-fluorofenil)acetil)-2-(2(etilsulfonil)fenil)-N, N-dimetilpirrolidin-3-carboxamida; 3-(3-((R)-1-((R)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropil-sulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea; 3-(3-((R)-1-((S)-2-(1-aminoisoquinolin-6-ilamino)-2-(4-fluoro-3-metoxifenil)acetil)pirrolidin-2-il)-4(isopropil-sulfonil)fenil)-1,1-dimetilurea;

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

11. Una composición farmacéutica que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10 o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en terapia.

13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

5 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo constituido por trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cavidades cardiacas.

10 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, ataque isquémico transitorio, ictus, aterosclerosis, arteriopatía oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis venosa profunda, tromboflebitis, embolia arterial, trombosis arterial

15 coronaria, trombosis arterial cerebral, embolia cerebral, embolia renal, embolia pulmonar y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una

20 forma de sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.