DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL.

Compuestos de la formula I **Fórmula** en la que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente,

de manera independiente entre si, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H, A, Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 , R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, X significa O o NR14R15 , W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o esta ausente, Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre si, H o A, R20 significa H o A, R21 significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, tambien, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromatico, con un nucleo o con dos nucleos, con 1 hasta 4 atomos de N, de O y/o de S, que no esta substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, A, 25 OH, OA, NR14R15 y/o =O (oxigeno de tipo carbonilo), A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 hasta 10 atomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7 atomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, n significa 0, 1 o 2, p significa 1, 2 o 3, asi como sus solvatos, sus sales y sus estereoisomeros farmaceuticamente empleables, con inclusion de sus mezclas en todas las proporciones

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, 10 Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 ,

R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, 15 X significa O o NR14R15 , W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o está ausente,

Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R20

significa H o A, R21

significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, también, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o

25 con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que no está así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

La invención tenía como tarea encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, especialmente aquellos que pudiesen ser empleados para la fabricación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de la fórmula I y sus sales tienen propiedades farmacológicas valiosas con una buena compatibilidad. Estos compuestos presentan propiedades inhibidoras del SGLT1 y del SGLT2 (cotransportador de la glucosa dependiente del sodio -sodium dependent glucose cotransporter-) y por consiguiente pueden ser empleados para combatir y para prevenir la diabetes del tipo y del tipo 2.

La absorción de la glucosa en las microvellosidades del intestino delgado y en los canículos renales proximales contra un gradiente de concentración se lleva a cabo a través del cotransportador de la glucosa epitelial dependiente del sodio (SGLTs). Se han descrito como mínimo dos grandes clases de SGLTs: SGLT1 (por ejemplo la publicación de los autores Lee W.S. et al. (1994) The high-affinity Na+/Glucose cotransporter: reevaluation of function and distribution of expression. J. Biol. Chem. 269, 12032-12039) y SGLT2 (por ejemplo la publicación de los autores Mackenzie

B. et al. (1994) SAAT1 ist a low-affinity Na+/glucose cotransporter and not an amino acid transporter. J. Biol. Chem. 269, 22488-22491).

Se supone que el SGLT1 es importante para la absorción de la glucosa en el intestino mientras que, por el contrario, el SGLT2 es probablemente el responsable fundamental para la reabsorción de la glucosa filtrada libre en los riñones.

La modificación principal en el caso de la Diabetes mellitus es la hiperglicemia. Esto no solamente es un síntoma de la enfermedad sino que, también, es un factor potencialmente patógeno, que conduce a múltiples complicaciones microvasculares y macrovasculares diabéticas crónicas y a una perturbación de la secreción de la insulina y a una sensibilidad (Klein R. (1995), Hyperglycemia and microvascular and macrovascular disease in diabetes, Diabetes Care 18, 258-268; Rossetti L. (1995), Glucose toxicity: the implications of hyperglycemia in the pathophysiology of diabetes mellitus, Clin. Invest. Med. 18, 255-260). Por lo tanto, en el paciente diabético la única regulación del nivel de glucosa en sangre dentro del intervalo normal constituye un importante objetivo de la terapia. De manera correspondiente su función descrita conduce a una inhibición de los SGLTs en el sentido de una menor absorción y de una mayor segregación de glucosa, así como en el sentido de una disminución subsiguiente del nivel de glucosa en sangre. Por lo tanto, la represión de los SGLTs puede ser una alternativa adecuada para llevar a cabo el tratamiento de la diabetes.

En la literatura han sido descritas varias clases de substancias con actividad SGLT. El producto natural constituido por la floricina sirvió de modelo para todas estas estructuras.

Se conocen derivados glicósidos aromáticos por las publicaciones WO 2004/052902 y WO 2004/052903. En las publicaciones WO 0280936, WO 0280935, JP 2000080041 y EP 850948 están descritos propiofenonaglicósidos. En las publicaciones WO 0244192, WO 0228872 y WO 0168660 están descritos glucopiranosiloxibencilbencenos. Se conocen por las publicaciones WO 0268440, WO 0268439, WO 0236602 y WO 0116147 glucopiranosiloxi-pirazoles. En las publicaciones WO 0174835 y WO 0174834 han sido divulgadas Oglicósidobenzamidas. En las publicaciones WO 0127128 y US 2002137903 han sido descritos C-arilglicósidos. Todas las estructuras conocidas contienen la glucosa como elemento estructural muy importante. Por otra parte se conocen por la publicación US 2002/132807 compuestos de sulfuro de diarilo para llevar a cabo el tratamiento de patologías inflamatorias y de inmunopatologías. En la publicación EP 0 953 357 A1 se describen en general compuestos glicósidos como excipientes para fármacos renales -Drug-Carrier-y en la publicación WO 95/23780 se describen compuestos de 4-hidroxi-fenoxi-hetero-cicloalquilo como aclaradores de la piel.

Se conocen otros derivados de indolizina por la publicación WO 2004/108722 y por la publicación Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3998 y siguientes.

Los compuestos, de conformidad con la invención, presentan un elevado desdoblamiento con relación a la deseada afinidad del SGLT2 con respecto al SGLT1.

Los compuestos de la fórmula I se caracterizan por efectos convenientes sobre el metabolismo de la glucosa, reduciendo especialmente el nivel de azúcar en sangre y son adecuados para llevar a cabo el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. Por lo tanto, los compuestos pueden ser empleados solos o en combinación con otros principios activos destinados a hacer descender el azúcar en sangre (antidiabéticos).

Por otra parte, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la prevención y el tratamiento de los daños tardíos diabéticos tales como, por ejemplo, la nefropatía, la retinopatía, la neuropatía así como el síndrome X, la obesidad, el infarto de corazón, el infarto de miocardio, las enfermedades de obstrucción de las arterias periféricas, la trombosis, la arteriosclerosis, las inflamaciones, las inmunopatologías, las autoinmunopatologías, tales como por ejemplo el SIDA, el asma, la osteoporosis, el cáncer, la psoriasis, el Alzheimer, la esquizofrenia y las enfermedades infecciosas, siendo preferente el tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2 así como para la prevención y para el tratamiento de los daños tardíos diabéticos, el síndrome X y la obesidad.

Los compuestos de la fórmula I pueden ser empleados como principios activos medicamentosos en la medicina humana y veterinaria, especialmente para el tratamiento y la prevención de diabetes de tipo 1 y de tipo 2.

El objeto de la invención está constituido por los compuestos de la fórmula I y sus sales así como por un procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I así como de sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II en la que R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la que R5, R6, R7, R8, R, Q, W y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

10 o b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V en la que Z y R tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y

L significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o reactivo,...

1. Compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

en la que 5 R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A o Hal, R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, A, Hal, OH o OA, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

10 H, A o Hal, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 ,

R significa CO-NR18R19 o Het, Q significa N o C, X significa O o NR14R15 ,

W significa (CR14R15)m, CO, NR14R15, S(O)n o está ausente, Z significa (CR20R21)m, R14, R15 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R16, R17 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A, R18, R19 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H o A,

R20

significa H o A, R21

20 significa H, A o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente, también, (CR16R17)p, Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o

con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que no está substituido o que puede estar substituido una, dos o tres veces por Hal, A, 25 OH, OA, NR14R15 y/o =O (oxígeno de tipo carbonilo), A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1 hasta 10 átomos de

- 50 carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 7 átomos de H por F, Hal significa F, Cl, Br o I, m significa 0, 1, 2, 3 o 4, n significa 0, 1 o 2, p significa 1, 2 o 3, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5

o con 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 5

átomos de H por F, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

3. Compuestos según la reivindicación 1 o 2, en los que R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

F o Cl, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

4. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 3, en los que R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

Hal o OCH3, estando ausente R8, cuando Q = N, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

5. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R9, R10, R11, R12, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí,

H, CH3, F o Cl, siendo ≠ H uno de los restos R9, R10, R11, R12 o R13 , así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

6. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 5, en los que R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F

o Cl,

R11

significa H o CH3, R10, R12 significa H así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

7. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que

significa O, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

8. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 6, en los que W significa (CR14R15)m o CO, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

9. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 8, en los que R14, R15 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

10. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 9, en los que R16, R17 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

11. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 10, en los que R18, R19 significan H, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

12. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 11, en los que

R20

significa H,

R21

significa H o CH2OH, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

13. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 12, en los que Het significa un heterociclo saturado, no saturado o aromático, con un núcleo o con dos núcleos, con 1 hasta 4 átomos de N, de O y/o de S, que puede estar

substituido una o dos veces por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo

carbonilo),

así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente

empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 14. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 13, en los que

Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo),

así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente

empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones. 15. Compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 14, en los que

A significa alquilo no ramificado o ramificado con 1, con 2, con 3, con 4, con 5

o con 6 átomos de carbono, pudiendo estar reemplazados desde 1 hasta 5 átomos de H por F,

Het significa piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirimidinilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridazinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, indolilo, benzo[1,3]dioxolilo, indazolilo o benzo[2,1,3]tiadiazolilo, no substituidos o monosubstituidos o disubstituidos por NR14R15 y/o por =O (oxígeno de tipo carbonilo),

R1, R2, R3, R4 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3, F o Cl,

R5, R6, R7, R8 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, H, CH3,

Hal o OCH3, estando ausente R8, cuando Q = N, R9, R13 significan respectivamente, de manera independiente entre sí, CH3, F

o Cl,

- 53 R significa CO-NR18R19 o Het, R11

significa H o CH3, R10, R12 significan H, Q significa N o C, X significa O, W significa (CR14R15)m o CO,

Z significa (CR20R21)m,

R14, R15 significan H,

R16, R17 significan H, R18, R19 significan H, R20

significa H, R21

significa H o CH2OH, R18 y R21 significan conjuntamente también (CR16R17)p, m significa 0, 1 o 2, p significa 1 o 2, así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

16. Compuestos según la reivindicación 1 elegidos entre el grupo

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones.

17. Procedimiento para la obtención de los compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1a 16 así como sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, caracterizado porque a) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula II

**(Ver fórmula)**

en la que -57 R1, R2, R3, R4, R9, R10, R11, R12, R13 y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III

**(Ver fórmula)**

en la que R5, R6, R7, R8, R, Q, W y Z tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o

b) se hace reaccionar un compuesto de la fórmula IV

**(Ver fórmula)**

en la que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, Q y W tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula V

15 VL-Z-R

en la que Z y R tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y L significa Cl, Br, I o significa un grupo OH libre o reactivo, funcionalmente modificado, y/o se transforma una base o un ácido de la fórmula I en una de sus sales.

- 58 18. Medicamento, que contiene al menos un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus solvatos, sus sales y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, así como en caso dado excipientes y/o productos auxiliares. 19. Medicamento que contiene, al menos, un compuesto de la fórmula I según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o sus solvatos y sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y, al menos, otro principio activo medicamentoso. 20. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. 21. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado a reducir el azúcar en sangre. 22. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables y de otro principio activo medicamentoso para llevar a cabo la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes de tipo 1 y de tipo 2. 23. Estuche (kit), que está constituido por envases independientes de

(a) una cantidad activa de un compuesto de la fórmula I, según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16, y/o de sus solvatos, de sus sales y de sus estereoisómeros farmacéuticamente empleables, con inclusión de sus mezclas en todas las proporciones, y

(b) una cantidad activa de otro principio activo medicamentoso.

24. Empleo de los compuestos según una o varias de las reivindicaciones 1 a 16 y/o de sus sales, de sus sales y de sus solvatos fisiológicamente aceptables y de otro principio activo medicamentoso para la fabricación de un medicamento destinado a reducir el azúcar en sangre.

25. La (5-{2-[1-(2,6-dimetil-bencil)-1H-bencimidazol-2-il]-fenil}-[1,3,4]

- 59 oxadiazol-2-il)-metil-amina así como sus sales farmacéuticamente empleables.