DERIVADOS DE BENZODIACEPINA COMO INHIBIDORES DE ROCK CINASAS.

Derivados de benzodiacepina como inhibidores de rock cinasas. Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de dihidrobenzodiacepina y a composiciones y medicamentos que contienen los mismos, así como procedimientos para la preparación y el uso de tales compuestos, composiciones y medicamentos. Tales derivados de dihidrobenzodiacepina son de un beneficio terapéutico potencial en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad inapropiada de tirosina y/o serina/treonina cinasa, en particular de ROCK cinasas. Antecedentes de la invención ES 2 365 402 T3 Una gran familia de enzimas importante es la familia de enzimas proteínas cinasas. Actualmente, existen aproximadamente 500 proteínas cinasas diferentes conocidas. Las proteínas cinasas sirven para catalizar la fosforilación de una cadena lateral de aminoácidos en distintas proteínas por la transferencia del -fosfato del complejo ATP-Mg 2+ a dicha cadena lateral de aminoácidos. Estas enzimas controlan la mayoría de los procesos de señalización dentro de las células, gobernando de este modo la función celular, el crecimiento, la diferenciación y la destrucción (apoptosis) a través de la fosforilación reversible de los grupos de hidroxilo de los residuos de serina, treonina y tirosina en las proteínas. Los estudios han demostrado que las proteínas cinasas son reguladores clave de muchas funciones celulares, incluyendo la transducción de señales, la regulación transcripcional, la motilidad celular y la división celular. También se ha demostrado que varios oncogenes codifican las proteínas cinasas, lo que indica que las cinasas desempeñan un papel en la oncogénesis. Estos procesos están altamente regulados, a menudo por rutas interconectadas complejas en las que cada propia cinasa se regulará por una o más cinasas. En consecuencia, la actividad de proteínas cinasas aberrante o inadecuada puede contribuir al aumento de los estados de la enfermedad asociados con tal actividad de cinasas aberrante. Debido a su relevancia, variedad y ubicuidad fisiológicas, las proteínas cinasas se han convertido en una de las familias de enzimas más importantes y ampliamente estudiadas en la investigación bioquímica y médica. La familia de enzimas proteínas cinasas normalmente se clasifica en dos subfamilias principales: proteínas tirosina cinasas y proteínas serina/treonina cinasas, basándose en el residuo aminoácido que fosforilan. Las serina/treonina cinasas (PSTK), incluyen proteínas cinasas dependientes de AMP cíclico y GMP cíclico, proteína cinasa dependiente de fosfolípido, proteínas cinasas dependientes de calcio y calmodulina, caseína cinasas, proteínas cinasas del ciclo de división celular y otras. Estas cinasas normalmente son citoplásmicas o están asociadas con las fracciones particuladas de células, posiblemente anclando proteínas. La actividad de proteínas cinasas serina/treonina aberrante se ha implicado o es sospechosa de varias patologías tales como artritis reumatoide, psoriasis, shock séptico, pérdida ósea, muchos cánceres y otras enfermedades proliferativas. En consecuencia, las serina/treonina cinasas y las rutas de transducción de señales de las que son parte, son objetivos importantes para el diseño de fármacos. Las tirosina cinasas fosforilan residuos de tirosina. Las tirosina cinasas desempeñan un papel igualmente importante en la regulación celular. Estas cinasas incluyen diversos receptores para moléculas tales como factores de crecimiento y hormonas, incluyendo el receptor del factor de crecimiento epidérmico, el receptor de insulina, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otros. Los estudios han indicado que muchas tirosina cinasas son proteínas transmembrana con sus dominios del receptor situados en el exterior de la célula y sus dominios cinasa en el interior. También está en marcha mucho trabajo para identificar los moduladores de tirosina cinasas. Un sistema principal de transducción de señales utilizado por las células es la ruta de realización RhoA. RhoA es una pequeña proteína de unión a GTP que se puede activar por varios estímulos extracelulares tales como factor de crecimiento, hormonas, estrés mecánico, cambio osmótico así como la concentración alta de metabolito como glucosa. La activación de RhoA implica la unión a GTP, la alteración de la conformación, la modificación posttraduccional (geranilgeranilización y farnesilación) y la activación de su actividad GTPasa intrínseca. RhoA activada puede interactuar con varias proteínas efectoras incluyendo ROCK y transmitir señales en el citoplasma celular y en el núcleo. ROCK1 y 2 constituyen una familia de cinasas que se pueden activar por el complejo RhoA-GTP por medio de asociación física. Las ROCK activadas fosforilan varios sustratos y desempeñan papeles importantes en funciones celulares esenciales. Los sustratos para ROCK incluyen una subunidad de unión a miosina de fosfatasa de la cadena ligera de miosina (MBS, también denominada MYPT1), aducina, moesina, cadena ligera de miosina (MLC), LIM cinasa, así como factor de transcripción de FHL. La fosforilación de estos sustratos modula la actividad biológica de las proteínas y, por tanto proporcionan un medio para alterar la respuesta celular a estímulos externos. Un ejemplo bien documentado es la participación de ROCK en la contracción del músculo liso. Tras la estimulación con fenilefrina, el músculo liso de los vasos sanguíneos se contrae. Los estudios han demostrado que la fenilefrina estimula los receptores b-adrenérgicos y conduce a la activación de RhoA. RhoA activada estimula a su vez la actividad cinasa de ROCK1 y que a su vez fosforila MBS. Esta fosforilación inhibe la actividad enzimática de fosfatasa de la cadena ligera de miosina e incrementa la fosforilación de la propia cadena ligera de miosina por una 2 cinasa de la cadena ligera de miosina dependiente de calcio (MLCK) y en consecuencia incrementa la contractilidad del haz de miosina-actina, lo que conduce a la contracción del músculo liso. Este fenómeno a veces también se denomina sensibilización al calcio. Además de la contracción del músculo liso, también se ha demostrado que las ROCK están implicadas en funciones celulares incluyendo apoptosis, migración celular, activación transcripcional, 5 fibrosis, citocinesis, inflamación y proliferación celular. Además, en las neuronas, ROCK desempeña un papel crítico en la inhibición del crecimiento axonal por factores inhibidores asociados a mielina tales como glucoproteína asociada a mielina (MAG). La actividad de ROCK también media en el colapso de los conos de crecimiento en el desarrollo de neuronas. Se cree que ambos procesos están mediados por fosforilación de sustratos inducida por ROCK tales como LIM cinasa y fosfatasa de la cadena ligera de miosina, dando como resultado un incremento en la 10 contractilidad del sistema actina-miosina neuronal. Se han sugerido inhibidores de ROCK para su uso en los tratamientos de una variedad de enfermedades. Éstas incluyen enfermedades cardiovasculares, tales como hipertensión, insuficiencia cardiaca crónica y congestiva, hipertrofia cardíaca, restenosis, insuficiencia renal crónica y aterosclerosis. Además, debido a sus propiedades de relajación muscular, también es adecuado para el asma, disfunciones eréctiles masculinas, disfunciones sexuales 15 femeninas y síndrome de vejiga hiperactiva. Se ha demostrado que los inhibidores de ROCK poseen propiedades antiinflamatorias. Por lo tanto, se pueden usar como tratamiento para enfermedades neuroinflamatorias, tales como ictus, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrópica y dolor inflamatorio, así como otras enfermedades inflamatorias tales como artritis reumatoide, síndrome de colon irritable, enfermedad inflamatoria intestinal. Además, basándose en sus efectos de inducción del crecimiento de neuritas, los 20 inhibidores de ROCK podrían ser fármacos útiles para la regeneración neuronal, induciendo un nuevo crecimiento axonal y el cableado axonal entre las lesiones dentro del SNC. Por lo tanto, los inhibidores de ROCK son útiles para el tratamiento regenerativo (recuperación) de trastornos del SNC, tales como daño de la médula espinal, lesión neuronal aguda (ictus, lesión cerebral traumática), enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurodegenerativos. Puesto que los inhibidores de ROCK reducen la proliferación celular y la migración 25 celular, podrían ser útiles para tratar cáncer y metástasis tumoral. Además, existen indicios de que inhibidores de ROCK suprimen el reordenamiento citoesquelético sobre la invasión de virus, por tanto, también tienen un valor terapéutico potencial en aplicaciones antivíricas y antibacterianas. Los inhibidores de ROCK... [Seguir leyendo]

5 la línea de puntos representa un enlace o que el enlace está ausente; R 1 representa pirazolilo, piridinilo opcionalmente sustituido con halo, pirimidinilo opcionalmente sustituido con NH2 o indazolilo; R 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del alquilo C1-6, CN, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-5, NO2 y halógeno; o un grupo heteroarilo de 5 miembros que 10 contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N o S opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo de 5 miembros; R 3 y R 4 independientemente representan H o alquilo C1-6; o una sal, o un solvato del mismo. 2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, de fórmula (I): 15 en la que la línea de puntos representa un enlace o que el enlace está ausente; R 1 representa pirazolilo, piridinilo, pirimidinilo opcionalmente sustituido por NH2, o indazolilo; R 2 representa fenilo [opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo C1-6, CN, alcoxi C1-6, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, NO2, y halógeno]; o un grupo heteroarilo de 5 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N o S [opcionalmente sustituido por un grupo heteroarilo de 5 miembros]; R 3 y R 4 independientemente representa H o alquilo C1-6; o una sal, o un solvato, del mismo. ES 2 365 402 T3 3. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, seleccionado del grupo: 37 Estructura Nombre ES 2 365 402 T3 5-(2-fluorofenil)-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 5-(2-fluorofenil)-7-(4-piridinil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiacepina (3S)-5-(2-fluorofenil)-3-metil-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 7-(4-piridinil)-5-(3-tienil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 5-(2,2'-bitien-5-il)-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 5-(3-nitrofenil)-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 38 ES 2 365 402 T3 5-[3-(metiloxi)fenil]-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 5-fenil-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 7-(4-piridinil)-5-[2-(trifluorometil)fenil]-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 5-(2-nitrofenil)-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 4-(5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepin-7-il)-2-pirimidinamina 5-fenil-7-(1H-pirazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 7-(1H-indazol-5-il)-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 39 o una sal, o un solvato, del mismo. 4-[7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepin-5-il]benzonitrilo 5-(4-clorofenil)-7-(4-piridinil)-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina 4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, o un solvato del mismo y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables. 5 5. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, o un solvato del mismo para su uso en el tratamiento. 6. Uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, o un solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad de ROCK inapropiada. 10 7. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal, o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por actividad de ROCK inapropiada. 8. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el compuesto es: 7-(3-fluoropiridin-4-il)-5-fenil-2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiacepina o una sal, o un solvato, del mismo. ES 2 365 402 T3