DERIVADOS DE BENCIL.BENCENO SUSTITUIDOS CON GLUCOPIRANOSILO, MEDICAMENTOS QUE CONTIENEN COMPUESTOS, SU EMPLEO Y SU PROCESO DE PREPARACIÓN.
Derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo, de fórmula general I **(Ver fórmula)**donde R1 significa hidrógeno,
flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, alquenil C2-4alcoxi C1-4, alquinil C2-4-alcoxi C1-4, metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, cicloalquenil C5-7-oxi, hidroxilo, amino, nitro o ciano, y en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, y el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono-o polisustituido con flúor, y R3 significa cicloalquilo C3-7, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, sustituidos con uno hasta cuatro sustituyentes L2, o R3 significa cicloalcanonilo C5-7, que puede estar sustituido con uno hasta cuatro sustituyentes L2; y R4, R5, independientemente entre sí, representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, L1, independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino y di(alquil C1-3)-amino; y L2, independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano, hidroxicarbonilo, (alquil C1-4)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, (alquil C1-4)-carbonilamino, alquil C1-3-amino y dialquil C1-3-amino; y R6, R7a, R7b, R7c, independientemente entre sí, tienen un significado escogido entre hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, y los grupos arilo pueden estar mono-o disustituidos, independientemente entre sí, con grupos L1 iguales o distintos; mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de los grupos anteriores significan grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos del modo definido; y, de no indicarse otra cosa, los grupos alquilo arriba citados pueden ser de cadena recta o ramificada, sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/065710.
Solicitante: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO. KG.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: BINGER STR. 173 55216 INGELHEIM ALEMANIA.
Inventor/es: ECKHARDT, MATTHIAS, HIMMELSBACH, FRANK, THOMAS, LEO, EICKELMANN,PETER.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 28 de Agosto de 2006.
Fecha Concesión Europea: 13 de Octubre de 2010.
Clasificación PCT:
- A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
- C07D309/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 309/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo, no condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
- C07H7/04 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales carbocíclicos.
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a derivados de bencilbenceno sustituidos con glucopiranosilo, de fórmula general I
**(Ver fórmula)**
10 donde los grupos R1 a R6 y R7a, R7b, R7c son los definidos más adelante, incluyendo sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales. La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de la fórmula general I conforme a la presente invención, así como al uso de un compuesto según la presente invención para preparar una composición farmacéutica destinada al tratamiento de trastornos metabólicos. La presente invención se refiere asimismo a procesos para preparar una composición farmacéutica, así como un compuesto según la presente invención.
20 En la literatura se proponen compuestos inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 para el tratamiento de enfermedades, especialmente diabetes.
Los grupos aromáticos sustituidos con glucopiranosiloxi y glucopiranosilo y su preparación y posible actividad como 25 inhibidores de SGLT2 son conocidos por las publicaciones de solicitud de patente internacional WO 98/31697, WO 01/27128,
WO 02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO 2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 y WO 2005/ 092877 y de solicitud de patente US 2003/0114390.
Finalidad de la presente invención
La presente invención tiene por objeto encontrar nuevos derivados bencénicos sustituidos con piranosilo, en especial aquellos que tienen actividad respecto al cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, concretamente el SGLT2. La presente invención también tiene por objeto hallar derivados bencénicos sustituidos con piranosilo que posean un efecto inhibidor bueno hasta muy bueno sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2 in vitro y/o in vivo y/o que posean buenas hasta muy buenas propiedades farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas.
Otro objetivo de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sirvan para prevenir y/o tratar trastornos metabólicos, en particular diabetes.
La presente invención también tiene el propósito de proporcionar un proceso para preparar los compuestos conforme a la misma.
Otros fines de la presente invención resultarán obvios para el especialista, a partir directamente de las observaciones precedentes y subsiguientes.
Objeto de la presente invención
En un primer aspecto, la presente invención se refiere a derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo, de fórmula general I
**(Ver fórmula)**
donde
R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, alquenil C2-4-alcoxi C1-4, alquinil C2-4-alcoxi C1-4, metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C13, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7alcoxi C1-3, cicloalquenil C5-7-oxi, hidroxilo, amino, nitro o ciano, y en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O;
R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, y el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono-o polisustituido con flúor, y
R3 significa cicloalquilo C3-7, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, sustituidos con uno hasta cuatro sustituyentes L2, o R3 significa cicloalcanonilo C5-7, que puede ir sustituido con uno hasta cuatro sustituyentes L2; y
R4, R5, independientemente entre sí, significan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo metilo o metoxi sustituido con
1 hasta 3 átomos de flúor,
L1 independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino y di(alquil C1-3)-amino; y
L2 independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano, hidroxicarbonilo, (alquil C1-4)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, (alquil C1-4)carbonilamino, alquil C1-3-amino y dialquil C1-3-amino; y
R6, R7a, R7b, R7c, independientemente entre sí, tienen un significado escogido entre hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, y los grupos arilo pueden ir mono-o disustituidos, independientemente entre sí, con grupos L1 iguales o distintos;
mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de
los grupos anteriores significan grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos del modo definido; y,
de no indicarse otra cosa, los grupos alquilo arriba citados
pueden ser de cadena recta o ramificada,
a sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales. Los compuestos de fórmula general I según la presente
invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen pro
piedades farmacológicas valiosas, particularmente un efecto
inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT, en concreto el SGLT2. Además, los compuestos conforme a
la presente invención pueden tener un efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT1. En comparación con un posible efecto inhibidor del SGLT1, los compuestos conforme a la presente invención inhiben de manera preferentemente selectiva el SGLT2.
La presente invención se refiere asimismo a las sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la presente invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen, al menos, un compuesto según la presente invención o una sal fisiológicamente aceptable según la presente invención, opcionalmente junto a uno o más soportes y/o diluyentes inertes.
La presente invención también se refiere al uso de, al menos, un compuesto según la presente invención o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, con el fin de preparar una composición farmacéutica adecuada para tratar o prevenir enfermedades o estados sensibles a la inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular del SGLT2.
La presente invención también se refiere al uso de, al menos, un compuesto según la presente invención o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, con el fin de preparar una composición farmacéutica adecuada para tratar trastornos metabólicos.
La presente invención también se refiere al uso de, al menos, un compuesto según la presente invención o de una de sus sales fisiológicamente aceptables, a fin de preparar una composición farmacéutica para inhibir el cotransportador de
glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular el SGLT2.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar una composición farmacéutica según la presente invención, caracterizado porque un compuesto según la presente invención o una de sus sales fisiológicamente aceptables se incorpora a uno o más soportes y/o diluyentes inertes por un método no químico.
La presente invención también se refiere a un proceso para preparar los compuestos de la fórmula general I según la
10 presente invención, caracterizado porque a) para preparar los compuestos de la fórmula general I definidos como arriba y más adelante, un compuesto de la fórmula general II
**(Ver fórmula)**
15 donde R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril(alquil C1-3)carbonilo, en que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono-o polisustituidos con
20 halógeno; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, tienen uno de los significados indicados antes o más adelante para los grupos R6, R7a, R7b,...
Reivindicaciones:
1. Derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo, de fórmula general I
**(Ver fórmula)**
5 donde R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, alquenil C2-4alcoxi C1-4, alquinil C2-4-alcoxi C1-4, metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 hasta 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxilo
o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxilo o alcoxi C1-3, alquenilo C2-8, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, cicloalquil C3-7-oxi, cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, cicloalquenil C5-7-oxi, hidroxilo, amino, nitro o ciano, y en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxilo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, y el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono-o polisustituido con flúor, y R3 significa cicloalquilo C3-7, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, sustituidos con uno hasta cuatro sustituyentes L2, o R3 significa cicloalcanonilo C5-7,
que puede estar sustituido con uno hasta cuatro sustituyentes L2; y R4, R5, independientemente entre sí, representan hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, L1, independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, alquil C1-3-amino y di(alquil C1-3)-amino; y L2, independientemente entre sí, se escogen entre flúor, cloro, hidroxilo, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano, hidroxicarbonilo, (alquil C1-4)oxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, (alquil C1-4)-carbonilamino, alquil C1-3-amino y dialquil C1-3-amino; y R6, R7a, R7b, R7c, independientemente entre sí, tienen un significado escogido entre hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, y los grupos arilo pueden estar mono-o disustituidos, independientemente entre sí, con grupos L1 iguales o distintos;
mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de
los grupos anteriores significan grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos del modo definido; y,
de no indicarse otra cosa, los grupos alquilo arriba citados
pueden ser de cadena recta o ramificada,
sus tautómeros, estereoisómeros, mezclas y sales.
2. Derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo, de fórmula general I.2
**(Ver fórmula)**
donde los grupos R1 a R6 y R7a, R7b y R7c se definen como en la 5 reivindicación 1.
3. Derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo según la reivindicación 1 o 2, caracterizados porque el grupo R3 representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo, que están sustituidos con uno o dos sustituyentes L2; o R3 representa ciclopentanonilo o ciclohexanonilo, que pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes L2; donde L2 se define como en la reivindicación 1.
4. Derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo según una o más de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grupo R1 significa hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, metilo sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 hasta 3 átomos de flúor, cicloalquil C3-7-oxi o cicloalquil C3-7-alcoxi C1-3, y en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O.
5. Composición farmacéutica que contiene un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, opcionalmente junto con uno o más soportes y/o diluyentes inertes.
6. Uso de al menos un compuesto según una o más de las rei
vindicaciones 1 a 4 o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica adecuada para tratar o prevenir trastornos metabólicos.
7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona del grupo constituido por diabetes mellitus de tipo 1 y 2, complicaciones diabéticas, acidosis o cetosis metabólica, hipoglicemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de distinto origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, fallo cardíaco crónico, edema e hiperuricemia.
8. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica cuya aplicación es inhibir el cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT2.
9. Uso de al menos un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 4 o de una sal fisiológicamente aceptable del mismo para preparar una composición farmacéutica cuya aplicación es prevenir la degeneración de las células pancreáticas beta y/o mejorar y/o restaurar la funcionalidad de células pancreáticas beta.
10. Proceso para preparar un compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque un compuesto de fórmula general II
**(Ver fórmula)**
donde R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)carbonilo, en que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c o significan un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos contiguos R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cíclico silil-cetal, cetal o acetal o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)-etileno, mientras que dicho puente de etileno, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo de piranosa, forma un anillo de dioxano sustituido y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3 y los grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo di(alquil C1-3)amino; y Ra Rb, Rc, independientemente entre sí, representan alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-3, en que los grupos arilo o alquilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno;
mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de
los anteriores grupos significan grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo; y R1 a R5 y R6, R7a, R7b, R7c tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4; se hace reaccionar con un agente reductor en presencia de un ácido de Lewis o de Brønsted, separando cualquier grupo protector simultánea o posteriormente; si se desea, un compuesto de fórmula general I así obtenido, en que R6 significa un átomo de hidrógeno, se convierte por acilación en un correspondiente compuesto acilo de fórmula general I, y/o si es preciso, se separa cualquier grupo protector utilizado en las reacciones arriba descritas y/o si se desea, un compuesto de fórmula general I así obtenido se resuelve en sus estereoisómeros y/o, si se desea, un compuesto de fórmula general I así obtenido se convierte en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológicamente aceptables para uso farmacéutico.
11. Proceso según la reivindicación 10, caracterizado porque
el compuesto de la fórmula general II se obtiene mediante el 20 proceso descrito en la reivindicación 12.
12. Proceso para preparar compuestos de fórmula general II
**(Ver fórmula)**
donde R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil
C1-3)carbonilo, en que los grupos alquilo o arilo pueden
estar mono-o polisustituidos con halógeno; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c o representan un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, y en cada caso dos grupos contiguos R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cíclico silil-cetal, cetal o acetal o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)-etileno, mientras que dicho puente de etileno, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo de piranosa, forma un anillo de dioxano sustituido, mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3 y los grupos bencilo también pueden ir sustituidos con un grupo di(alquil C1-3)-amino; y Ra, Rb, Rc, independientemente entre sí, representan alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-3, donde los grupos alquilo o arilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno;
mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de
los grupos arriba citados significan grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R1 a R5 y R6, R7a, R7b, R7c tienen los significados indicados
en una o más de las reivindicaciones 1 a 4,
en el cual un compuesto organometálico (V), que puede obte
nerse por intercambio halógeno-metal o por inserción de un
metal en el enlace carbono-halógeno de un compuesto halógeno
bencil-benceno de la fórmula general IV
**(Ver fórmula)**
en el que Hal significa Cl, Br y I y R1 a R5 se definen como arriba, seguida opcionalmente de transmetalación, se añade a una gluconolactona de fórmula general VI
**(Ver fórmula)**
5 donde R8a, R8b, R8c, R8d se definen como antes, y después el aducto resultante se hace reaccionar con agua o con un alcohol R'-OH, donde R' significa alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, en presencia de un ácido y opcionalmente el producto resultante de la reacción con agua, en el cual R' significa H, se convierte mediante una reacción subsiguiente con un agente de acilación en el producto de fórmula II, en el cual R' significa (alquil C1-18)-carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo o aril-(alquil C1-3)-carbonilo, que puede estar sustituido del modo descrito.
13. Compuesto de fórmula general IV'
**(Ver fórmula)**
donde Hal significa cloro, bromo o yodo y los grupos R1, R2, R3, R4 y R5 se definen como en una o más de las reivindicacio20 nes1a4.
14. Compuesto de fórmula general II
**(Ver fórmula)**
donde R' significa H, alquilo C1-4, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril(alquil C1-3)carbonilo, en que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono-o polisustituidos con halógeno; R8a, R8b, R8c, R8d, independientemente entre sí, tienen uno de los significados indicados para los grupos R6, R7a, R7b, R7c, o significan un grupo bencilo o un grupo RaRbRcSi o un grupo cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos adyacentes R8a, R8b, R8c, R8d pueden formar un grupo cíclico silil-cetal, cetal o acetal o un puente 1,2-di(alcoxi C1-3)-1,2-di(alquil C1-3)-etileno, mientras que dicho puente de etileno, junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo de piranosa, forma un anillo de dioxano sustituido y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono-
o polisustituidos con halógeno o alcoxi C1-3 y los grupos bencilo también pueden ir sustituidos con un grupo di(alquil C1-3)amino; y Ra Rb, Rc, independientemente entre sí, representan alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-3, en que los grupos arilo o alquilo pueden ir mono-o polisustituidos con halógeno;
80 mientras que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos significan grupos fenilo o naftilo, preferiblemente grupos fenilo; y los grupos R1 a R5 se definen como en una o más de las reivindicaciones 1 a 4.
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Formulaciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de amina, del 13 de Mayo de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un comprimido revestido que comprende: (a) un núcleo de comprimido en donde el núcleo de comprimido comprende (i) opcionalmente al menos un agente antidiabético […]
Citrato de (4-((3r,4r)-3-metoxitetrahidro-pirano-4-ilamino)piperidin-1-il)(5-metil-6-(((2r, 6s)-6-(p-tolil)tetrahidro-2hpirano-2-il) metilamino)pirimidin-4il) metanona, del 13 de Mayo de 2020, de Centrexion Therapeutics Corporation: Sal de citrato del compuesto I: **(Ver fórmula)** que tiene la formula **(Ver fórmula)**
Compuestos de sulfonamida inversa a base de sulfuro, alquilo y piridilo para el tratamiento del VHB, del 13 de Mayo de 2020, de Novira Therapeutics Inc: compuesto de Fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que cada R1 se selecciona independientemente de H, halo […]
Enlazadores sensibles al pH para suministrar un agente terapéutico, del 8 de Abril de 2020, de GNT Biotech & Medicals Corporation: Un enlazador sensible al pH que tiene la siguiente fórmula (I), **(Ver fórmula)** en donde X es **(Ver fórmula)** -SH, -NH2, Boc-NH-, Fmoc-NH-, -COOH; n […]
Formulaciones de coenzima Q10 para su uso en el tratamiento de tumores sólidos, del 8 de Abril de 2020, de UNIVERSITY OF MIAMI: Composición para su uso en el tratamiento de un tumor sólido en un paciente que tiene el tumor sólido, comprendiendo la composición coenzima Q10, […]