Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina.

Un compuesto de fórmula (IB) o (IG)

en donde

n es 3 o 4;

p es 1;

R1 es trifluorometilo;

R2 es hidrógeno;

R4 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5,6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentesseleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoiloC1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5; y R4 es fenilo para un compuesto de fórmula (IG);

R5 es hidrógeno;

R7 es hidrógeno;

o sales del mismo.

Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a procedimientos para su preparación, a compuestos intermedios usados en estos procedimientos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.

Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como documento WO2005/080382 y describe los compuestos de la fórmula siguiente o sales de éstos:

en donde ! G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, piridilo, benzotiazolilo, indazolilo; ! p es un número entero que varía de 0 a 5; ! R1 se selecciona independientemente de un grupo que consiste en: halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4,

halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, halogenoalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4; o corresponde a un grupo R5; ! R2 es hidrógeno o alquilo C1-4; 15 ! R3 es alquilo C1-4; ! R4 es hidrógeno, o un grupo fenilo, un grupo heterociclilo, un grupo heteroaromático de 5 o 6 miembros, o un grupo bicíclico de 8 a 11 miembros, estando cualquiera de los grupos sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4; 20 ! R5 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1, 1-dióxido-2isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4;

! y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión 25 con el resto de la molécula; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.

El documento DE 4338396 desvela derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano en los que el sustituyente R2 está en el carbono del puente y no incluye los significados de la presente invención.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de procesos en los que la 30 modulación, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (IB) o (IG) o una sal del mismo,

en donde n es 3 o 4;

p es 1;

R1 es trifluorometilo;

R2 es hidrógeno;

R4 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5, 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5; y R4 es fenilo para un compuesto de fórmula (IG) ;

R5 es hidrógeno;

R7 es hidrógeno.

Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (IB) o (IG) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (ambos grupos engarzados al sistema de anillos bicíclico están en la misma cara de este sistema de anillos bicíclico) , representados por el resalte en negrita de los enlaces.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (IB) o (IG) poseen al menos dos centros quirales, concretamente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir como dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el

alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas las mezclas de los mismos, incluyendo, pero sin limitarse a mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en este documento.

En compuestos de fórmula (IB) o (IG) existen al menos dos centros quirales, que están localizados en la porción ciclopropano, como se representa más adelante para compuestos de fórmula (I) ' (el resalte en negrita de los enlaces significa la configuración "cis") ; por medio de la resolución óptica de una mezcla que contiene los dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano, pueden obtenerse los estereoisómeros individuales de compuestos de fórmula (I) ' como se muestra en el esquema siguiente:

La configuración absoluta del centro quiral en la posición denominadas 1 y 5 puede asignarse usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en las prioridades de los grupos.

Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IB) o (IG) enriquecidos en una configuración en los centros indicados 1 y 5, se corresponden en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico) . En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

La expresión "alquilo C1-4", como se usa en este documento, como un grupo o como una parte del grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo.

La expresión "grupo alcoxi C1-4", tal y como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, prop-2-oxi, butoxi, but-2-oxi o metilprop-2-oxi y similares.

La expresión "grupo alcanoílo C1-4", tal y como se usa en la presente memoria, puede ser un grupo alcanoílo de cadena lineal o ramificada, por ejemplo acetilo, etilcarbonilo, n-propilcarbonilo, i-propil carbonilo, n-butilcarbonilo o tbutilcarbonilo y similares.

El término 'halógeno", tal y como se usa en la presente memoria, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

La expresión "haloalquilo C1-4", tal y como se usa en la presente memoria, significa un grupo alquilo que tiene uno o más átomos de carbono y en el que por lo menos un átomo de hidrógeno se sustituye por halógeno, tales como por ejemplo, un grupo trifluorometilo y similares.

La expresión "grupo haloalcoxi C1-4", tal y como se utiliza en esta memoria puede ser un grupo alcoxi C1-4 tal y como se ha definido anteriormente, sustituido con al menos un halógeno, preferiblemente flúor, tal como OCHF2 o OCF3.

La expresión "heteroarilo monocíclico de 5, 6 miembros", tal y como se usa en la presente memoria, significa un anillo heterociclo monocíclico, aromático, de 5 o 6 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los grupos heteroarilo monocíclico, de 56 miembros, representativos incluyen (aunque no están limitados a) : furilo, tiofenilo, pirrolilo, piridilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, triazolilo y tetrazolilo.

Cualquiera de estos grupos puede estar unido al resto de la molécula en cualquier posición adecuada.

Tal y como se usa en la presente memoria, el término "sal" se refiere a cualquier sal de un compuesto según la presente invención, preparada a partir de un ácido o una base inorgánica u orgánica, sales de amonio cuaternario y sales formadas internamente. Las sales farmacéuticamente aceptables son particularmente adecuadas para las aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto a los compuestos de partida. Dichas sales tienen que tener claramente un anión o catión fisiológicamente aceptable. Adecuadamente, la sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención incluyen sales de adición de ácidos formadas con ácidos inorgánicos tales como ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, y con ácidos orgánicos, tales como ácidos tartárico, acético, trifluoroacético, cítrico, málico, láctico, fumárico, benzoico, fórmico, propiónico, glicólico, glucónico, maleico, succínico, canforsulfúrico, isotiónico, múcico, gentísico, isonicotínico, sacárico, glucurónico, furoico, glutámico, ascórbico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, embónico (pamoico) , metanosulfónico, etanosulfónico, pantoténico, esteárico,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (IB) o (IG)

en donde n es 3 o 4; p es 1; R1 es trifluorometilo; R2 es hidrógeno;

R4 es fenilo o un grupo heteroarilo de 5, 6 miembros, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5; y R4 es fenilo para un compuesto de fórmula (IG) ; R5 es hidrógeno; R7 es hidrógeno;

o sales del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (IB) ',

en donde R1, R2, R4, R5, R7, n, p son como se han definido en la reivindicación 1; o sales del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (IG) ',

en donde R1, R2, R5, R7, n, p son como se han definido en la reivindicación 1; o sales del mismo.

4. Un compuesto de fórmula (I) ', de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, seleccionado entre el grupo que consiste en:

5. fenil-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (1-pirrolidinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (3-metil-2-tienil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (3-metil-2-tienil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4, (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-metil-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (6-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-fluorofenil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 6- (3, 5-dimetil-4-isoxazolil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-metil-4-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (4-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (2-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (3-piridazinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]-hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (2-metil-4-piridinil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-metil-3-piridinil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (6-metil-2-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-metilfenil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (6-metil-2-piridinil) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2, 6-difluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-fluoro-6-metil-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (6-fluoro-2-metil-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5-[2- (metiloxi) -3-piridinil]-1- (3-{ (1S, 5R) -1- (4- (trifluormetil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 1- (3-{ (1R, 5R) -1-metil-5- (4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}-propil) -5-[6- (trifluorometil) -2-piridinil]2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona; 5- (5-fluoro-6-metil-2-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (6-metil-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3, 1, 0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2, 4-dimetil-1, 3-oxazol-5-il) -1- (4-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}butil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 6- (5-cloro-2-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (3-fluoro-4-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (2-cloro-5-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (6-fluoro-2-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo-[3.1.0]he-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 6-[2, 4-dioxo-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-5pirimidinil]-2-piridincarbonitrilo; 5- (2-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[2-fluoro-4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) 2, 4 (1H, 3H) -pirimidindiona;

5. (2-fluoro-3-piridinil) -1- (3-{ (1S, 5R/1R, 5S) -1-[3- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 1-{3-[ (1S, 5R/1R, 5S) -1- (4-clorofenil) -3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il]propil}-5- (2-fluoro-3-piridinil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (4-fluoro-2-metilfenil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5-[2- (1-metiletil) fenil]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5- (4-cloro-2-metilfenil) -1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5-[2- (trifluorometil) fenil]-1- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -2, 4 (1H, 3H) pirimidindiona; 5-{2-