Derivados de ácido carboxílico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.

Composición para tratar y prevenir la degradación del tejido conjuntivo y la membrana basal en un sistema biológico propenso a una actividad proteinasa en exceso,

que comprende una tetraciclina y un compuesto de bisfosfonato.

Derivados de acido carboxilico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores Esta invención se refiere en general a la inhibición de la unión de integrina α4β1 a sus receptores, por ejemplo VCAM-1 (molecula de adhesión celular vascular 1) y fibronectina. La invención tambien se refiere a compuestos que inhiben esta unión; a composiciones farmaceuticamente activas que comprenden dichos compuestos; y al uso de dichos compuestos como anteriormente o en formulaciones para el control o la prevención de patologias en las que este implicada la α4β1.

Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo, o ha sido danado, los gl6bulos blancos, tambien denominados leucocitos, desempenan un papel principal en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos mas importantes de la respuesta inflamatoria implica el acontecimiento de adhesión celular. En general, los gl6bulos blancos se encuentran circulando a traves del torrente sanguineo. Sin embargo, cuando un tejido esta infectado o se dana, los gl6bulos blancos reconocen el tejido invadido o danado, se unen a la pared de los capilares y migran a traves de los capilares hacia el tejido afectado. Estos acontecimientos estan mediados por una familia de proteinas denominadas moleculas de adhesión celular.

Existen tres tipos principales de gl6bulos blancos: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina α4β1 (tambien denominada VLA-4 por antigeno muy tardio 4) es una proteina heterodimerica expresada en la superficie de monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosin6filos y bas6filos. Esta proteina desempena un papel clave en la adhesión celular a traves de su capacidad para reconocer y unirse a VCAM-1 y fibronectina, proteinas asociadas con las celulas endoteliales que revisten la pared interior de los capilares.

Despues de una infección o dano del tejido que rodea a un capilar, las celulas endoteliales expresan una serie de moleculas de adhesión, incluyendo VCAM-1, que son criticas para la unión de los gl6bulos blancos que son necesarios para combatir infecciones. Antes de la unión a VCAM-1 o fibronectina, los gl6bulos blancos se unen inicialmente a ciertas moleculas de adhesión para ralentizar su flujo y permitir que las celulas "rueden" a lo largo del endotelio activado. Los monocitos, linfocitos, bas6filos y eosin6filos son entonces capaces de unirse firmemente a VCAM-1 o fibronectina en la pared del vaso sanguineo a traves de la integrina α4β1. Existen pruebas de que dichas interacciones tambien estan implicadas en la transmigración de estos gl6bulos blancos hacia el tejido danado, asi como en el propio acontecimiento de rodamiento inicial.

Aunque la migración de gl6bulos blancos al sitio de la lesión ayuda a combatir la infección y destruir el material extrano, en muchos casos esta migración puede descontrolarse, inundando los gl6bulos blancos la escena, causando un dano tisular generalizado. Los compuestos capaces de bloquear este proceso, por lo tanto, pueden ser beneficiosos como agentes terapeuticos. Por lo tanto, seria util desarrollar inhibidores que impidieran la unión de gl6bulos blancos a VCAM-1 y fibronectina.

Algunas de las enfermedades que podrian tratarse mediante la inhibición de la unión de α4β1 incluyen, pero sin limitación, aterosclerosis, artritis reumatoide, asma, alergia, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de injerto, hipersensibilidad de contacto y diabetes tipo I. Ademas de encontrarse en algunos gl6bulos blancos, la α4β1 tambien se encuentra en diversas celulas cancerosas, incluyendo celulas de leucemia, melanoma, linfoma y sarcoma. Se ha sugerido que la adhesión celular que implica a α4β1 puede estar implicada en la metastasis de ciertos canceres. Los inhibidores de la unión de α4β1 pueden ser por lo tanto tambien utiles en el tratamiento de algunas formas de cancer.

El aislamiento y la purificación de un peptido que inhibe la unión de α4β1 a una proteina se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.510.332. Se describen peptidos que inhiben la unión en los documentos WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, la Patente de Estados Unidos Nº 5.192.746 y el documento WO 96/06108. Se describen nuevos compuestos que son utiles para la inhibición y la prevención de la adhesión celular y de patologias mediadas por la adhesión celular en los documentos WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913. El documento WO

45 00/067746 se refiere a derivados del acido carboxilico que inhiben la unión de integrinas a sus receptores.

Por lo tanto, un objeto de la invención es proporcionar nuevos compuestos que son inhibidores de la unión de α4β1, y composiciones farmaceuticas que incluyen dichos nuevos compuestos.

La presente invención se refiere a un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil) amino]-3- (450 metilfenil) propanoico;

acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3

iljamino}carbonil) amino]-3- (4-metilfenil) propanoico; y acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil) amino]-3-[3 (dietilamino) fenil]propanoico; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención tambien se refiere a una composición farmaceutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehiculo farmaceuticamente aceptable; tambien, se dirige al compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre el grupo que consiste en asma, aterosclerosis, artritis reumatoide, alergia, esclerosis multiple, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo a injerto, hipersensibilidad al contacto, diabetes tipo I, leucemia y cancer cerebral.

Tambien se describen en el presente documento compuestos de F6rmula I

F6rmula I

en la que Y, en cada caso, se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en C (O) , N, CR1, 10 C (R2) (R3) , NR5, CH, O y S;

q es un numero entero de 3 a 10;

A se selecciona entre el grupo que consiste en O, S, C (R16) (R17) y NR6:

E se selecciona entre el grupo que consiste en CH2, O, S y NR7;

J se selecciona entre el grupo que consiste en O, S y NR8;

T se selecciona entre el grupo que consiste en C (O) y (CH2) b, en el que b es un numero entero de 0 a 3;

M se selecciona entre el grupo que consiste en C (R9) (R10) y (CH2) u, en el que u es un numero entero de 0 a 3;

L se selecciona entre el grupo que consiste en O, NR11, S y (CHz) n, en el que n es un numero entero de 0 6 1;

X se selecciona entre el grupo que consiste en CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C (O) NHC (O) R13, C (O) NHSO2R14, hidroxilo, tetrazolilo e hidr6geno;

W se selecciona entre el grupo que consiste en C, CR15 y N; y B, R 1, R2, R3, R4, R5, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 , en cada caso, se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en grupos hidr6geno, halógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifatico, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alquinilamino, alcoxicarbonilo, heterocicloilo, carboxi, -N (alquil C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) N (alquil C1-C3) C (O) -NH (alquilo 25 C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , -NHSO2 (alquilo C1-C3) , -NHSO2 (arilo) , alcoxialquilo, alquilamino, alquenilamino, diamino (C1-C3) , -C (O) O-alquilo (C1-C3) , -C (O) NH-alquilo (C1-C3) , -C (O) N (alquil C1-C3) 2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , -SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, carbamato, ariloxialquilo y -C (O) NH (bencilo) ;

en los que B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 y R17 estan sin sustituir o sustituidos con la menos un grupo donador de electrones o aceptor de electrones; en la que cuando L es NR11, R4 y R11 tomados juntos pueden formar un anillo; y en el que cuando M es C (R9) (R10) , R9 y R10 tomados juntos pueden... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en: acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil) amino]-3- (4metilfenil) propanoico;

acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil) amino]-3- (4-metilfenil) propanoico; y acido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil) amino]-3-[3

(dietilamino) fenil]propanoico; y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos 2. ºcido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-5-metil-2-oxo-1, 2-dihidropiridin-3-il]amino}carbonil) amino]-3- (4metifenil) propanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

3. ºcido (3S) -3-[ ({[1- (2-clorobencil) -4-hidroxi-2-oxo-2, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-ciclopenta[b]piridin-3il]amino}carbonil) amino]-3- (4-metilfenil) propanoico y sales farmaceuticamente aceptables del mismo.

4. ºcido (3S) -3-