Derivado de tienopirimidina.

Derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (I)**fórmula++

en la que

R1 representa hidrógeno,

alquilo C1-6, alcoxi C1-6 alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 - 6 átomos de halógeno,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino,

R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di-(alquil C1- 6)aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o

R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

X representa un enlace directo o CH2, CH(OH), CH(C6H5), CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

Z representa S u O, y

n es O o un número entero de 1-4,

siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0, o sales de los derivados.

Derivado de tienopirimidina Campo de la invención Esta invención se refiere a nuevos derivados de tienopirimidina y sus sales, que exhiben actividad inhibidora de fosfodiesterasa tipo 9 (PDE9) y son útiles como agentes de tratamiento de la disuria y similares.

Antecedentes de la invención La disuria se puede dividir en gran parte en el trastorno de vaciado debido a la incapacidad de orinar con suficiente fuerza en el momento de vaciar la vejiga, y el trastorno de llenado de la vejiga debido a la incapacidad para retener la orina durante el tiempo de llenado. Actualmente, el α-bloqueante se utiliza con frecuencia para el tratamiento del trastorno de vaciado y el agente anticolina para el tratamiento del trastorno de llenado de la vejiga. Estos fármacos, sin embargo, tienen defectos tales como insuficiente efecto terapéutico a largo plazo o reducción en la calidad de vida (QoL) inducida por el efecto secundario, y existe una demanda de desarrollo de fármacos que tienen nuevo mecanismo de la actividad diferente del enfoque convencional, por ejemplo, fármacos que utilizan la actividad de apertura del canal de potasio, actividad de inhibición de la degradación de la guanosina-3', 5'-monofosfato (cGMP) .

cGMP cumple un papel importante en variados fenómenos celulares tales como relajación del músculo liso, control de la función de memoria y aprendizaje, fotorreacción de la retina, proliferación celular, inmunorreacción y similares, y la caída de la concentración de cGMP intracelular causa el trastorno en las funciones celulares. La síntesis de cGMP por el sistema de monóxido de nitrógeno (NO) -cGMP y la degradación de cGMP por el sistema PDE están progresando continuamente en las células cada una a una velocidad constante y el buen equilibrio de las dos se mantiene en las células normales, Mientras que, dentro de las células en diversos estados de la enfermedad, la función del sistema NO-cGMP se reduce para hacer que el nivel de síntesis de cGMP en las células sea bajo. Debido a que la degradación cGMP en las células avanza a una tasa fija en el ínterin, la concentración de cGMP en las células afectadas es baja. Por lo tanto, se espera, que el impedimento de la degradación de cGMP en las células para corregir la reducción en la concentración intracelular de cGMP puede ser útil para tratar o prevenir enfermedades.

Si bien existen muchos tipos de PDE, los que descomponen específicamente cGMP son de tipo 5 (PDE5) , tipo 6 (PDE6) y tipo 9 (PDE9) . A partir de esto, PDE9 muestra el menor valor de Km (J. Biol. Chemistr y , Vol 273, Nº 25, 15659-15564 (1998) tiene una alta afinidad para cGMP y se considera que participe en la degradación de cGMP con particular importancia.

Hasta ahora, los derivados de pirazolopirimidina son conocidos como los compuestos que exhiben actividad inhibidora de la PDE9, y como bibliografía de patente, relativa a los derivados, por ejemplo, existen el Panfleto de la Publicación Internacional PCT WO 03/037432 que describe su utilidad para el tratamiento de enfermedades resistentes a la insulina, el panfleto WO 031037899 que describe su utilidad para tratar el trastorno cardiovascular y el panfleto WO 2004/019474 que describe su utilidad para la mejora de las funciones de percepción, aprendizaje y memoria.

Mientras tanto, hasta ahora son totalmente desconocidos los derivados de tienopirimidina que tienen actividad inhibidora de PDE9, y no hay bibliografía existente que describa la relevancia entre la actividad inhibidora de PDE9 y el efecto terapéutico sobre la disuria.

En análisis de la biblioteca de Ambinter Co., publica un derivado de tienopirimidina representado por la siguiente fórmula:

pero catálogos, folletos y materiales similares emitidos por la misma empresa no dan ninguna información que incluya la actividad en este compuesto.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar nuevos derivados de tienopirimidina que tienen acción inhibidora de la PDE9 y son útiles como agente de tratamiento para los trastornos que incluyen disuria.

Los autores han descubierto, después de actividades de investigación intensas, que la inhibición de PDE9 es eficaz para tratar disuria tal como síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna y varias enfermedades relacionadas con el tracto urinario, como urolitiasis. Sobre la base de este

descubrimiento, los autores han creado nuevos derivados de tienopirimidina que tienen actividad inhibidora de PDE9 que son útiles como agente de tratamiento de disuria y completan la presente invención.

De acuerdo con la presente invención, en consecuencia, se proporcionan derivados de tienopirimidina representados por la fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 -6 átomos de halógeno,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino,

R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di- (alquil C16) aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

X representa un enlace directo o CH2, CH (OH) , CH (C6H5) , CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

Z representa S u O, y

n es O o un número entero de 1-4,

siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0,

o sales de los derivados.

En la presente memoria descriptiva, las expresiones “C1-6”, “C1-4” y “C2-6” indican que las cantidades de carbono en los grupos que los que estas expresiones están ligadas están respectivamente dentro del intervalo de las cantidades dadas.

“Alquilo C1-6” puede ser lineal o ramificado, cuyos ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De ellos, se prefieren metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo. También “alquilo C2-6” comprende aquellos grupos definidos como en el grupo alquilo C1-6 anterior excepto por metilo, entre los que se prefieren etilo, n-propilo, isopropilo y n-butilo.

”Alquenilo C2-6” también puede tener uno o varios enlaces dobles en posiciones opcionales y puede ser lineal o ramificado, cuyos ejemplos incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1, 3-butadienilo, 2metilalilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo, entre los que se prefieren vinilo, alilo e isopropenilo.

“Alcoxi C1-6” es grupo oxi (O) sustituido con alquilo C1-6, cuyos ejemplos específicos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, ter-butoxi, n-pentiloxi y n-hexiloxi. De ellos, se prefieren metoxi, etoxi, npropoxi, isopropoxi y n-butoxi.

“Alquil C1-6-tio” es grupo tio (S) sustituido con alquilo C1-6, cuyos ejemplos específicos incluyen metiltio, etiltio, npropiltio, isopropiltio, n-butiltio, isobutiltio, sec-butiltio, ter-butiltio, n-pentiltio y n-hexiltio. De ellos, se prefieren metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio y n-butiltio.

“Alquilen C1-4-dioxi” incluye, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, propilendioxi y tetrametilendioxi. De ellos, se prefieren metilendioxi y etilendioxi.

“Cicloalquilo de 4-7 miembros” incluye ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. De ellos, se prefieren ciclopentilo y ciclohexilo.

“Ã?tomo de halógeno” incluye flúor, cloro, bromo y yodo, prefiriendo en particular flúor, cloro y bromo.

”Haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno” significa alquilo C1-6 según la definición antes dada, que están sustituidos con 1-6 átomos de halógeno iguales o diferentes, cuyos ejemplos específicos incluyen fluorometilo, trifluorometilo,... [Seguir leyendo]

1. Derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1 -6 átomos de halógeno, R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquilo C1-6 o amino,

R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-amino C1-6, di- (alquil C16) aminoalquil C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

X representa un enlace directo o CH2, CH (OH) , CH (C6H5) , CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH e Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

Z representa S u O, y

n es O o un número entero de 1-4,

siempre que se excluya un caso en el que R1 es metilo, R2 es hidrógeno, R3 es bencilo, Z es O y n es 0,

o sales de los derivados.

2. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 1, en la que R1 representa alquilo C1-6.

3. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en las que R2 representa hidrógeno.

4. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en las que R3 representa grupo Y-X.

5. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 4, en la que X representa CH2, S, O o NH.

6. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 4 ó 5, en las que Y representa un grupo carbocíclico aromático o grupo heterocíclico aromático, que están opcionalmente sustituidos con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C16-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, amino, nitro y fenilo.

7. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en las que Z representa O.

8. Derivados de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en las que n es 0.

9. Derivado de tienopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico o su sal.

10. Derivado de tienopirimidina de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en ácido 2 (3-clorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotien[2, 3-d]-pirimidin-6-carboxílico, ácido 2- (5-metil-4-oxo-2- (3

trifluorometilbencil) -3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2- (3-cloro-4-fluorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2- (5-cloro-2-fluorobencil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2- (ciclopent-1-enilmetil) -5-metil-4-oxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 4-oxo-2- (tiofen-2-ilmetil) -3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2-bencil-4-oxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3d]pirimidin-6-carboxílico, ácido 2- (3-clorobencil) -4-oxo-3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico y ácido 4-oxo-2 (3-trifluorometilbencil) -3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico o su sal.

11. Inhibidores de PDE9 que comprenden derivados de tienopirimidina representados por la siguiente fórmula (IA)

en la que R1 representa hidrógeno, alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno,

R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6, fenilalquil C1-6 o amino,

R3 representa alquilo C2-6, alquenilo C2-6, carbamoilalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-aminoalquilo C1-6, di (alquil C1-6) aminoalquilo C1-6, alquil C1-6-tio o grupo Y-X, o R2 y R3 pueden formar juntos tetrametileno,

X representa un enlace directo o CH2, CH (OH) , CH (C6H5) , CO, CH2CH2, CH2CO, COCH2, S, O o NH, e Y representa grupo carbocíclico aromático, grupo heterocíclico aromático, grupo cicloalquilo de 4-7 miembros, grupo cicloalquenilo de 4-7 miembros, grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o grupo heterocíclico saturado de 5-7 miembros que forma un anillo condensado con grupo cíclico saturado de 5 ó 6 miembros y que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, donde todos estos grupos contienen opcionalmente 1-3 sustituyentes seleccionados de átomo de halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-oxi que contiene 1-6 átomos de halógeno, haloalquil C1-6-tio que contiene 1-6 átomos de halógeno, alcoxi C1-6, alquil C1-6-tio, alquilen C1-4-dioxi, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, oxo, amino, nitro y fenilo,

Z representa S u O, y

n es 0 o un número entero de 1-4,

o sales de los derivados.

12. Los inhibidores de PDE9 de acuerdo con la reivindicación 11, que es ácido 2- (3, 4-diclorobencil) -5-metil-4-oxo3, 4-dihidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-carboxílico o a su sal.

13. Preparaciones médicas que comprenden los derivados de tienopirimidina o sus sales representados por la fórmula (IA) de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 como el ingrediente activo.

14. Agentes de tratamiento para síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad

pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2, que se caracterizan porque contienen derivados de tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 como el ingrediente activo.

15. Composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de los derivados de tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 y portadores farmacéuticamente aceptables.

16. Derivado de tienopirimidina o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 para usar en el tratamiento de síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva,

neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2.

17. Uso de derivados de tienopirimidina de la fórmula (IA) o sus sales de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, para preparar composiciones farmacéuticas para tratar síndrome de vejiga hiperactiva, polaquiuria, incontinencia urinaria, disuria en hiperplasia prostática benigna, vejiga neurogénica, cistitis intersticial, urolitiasis, hiperplasia prostática benigna, disfunción eréctil, alteración cognitiva, neuropatía, enfermedad de Alzheimer, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión, angina, infarto de miocardio, arteriosclerosis, trombosis, embolia, diabetes de tipo 1 y diabetes de tipo 2.