Derivados de benzoxazinona.

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que R1 representa alquilo C1-6 halogenado o cicloalquilo C3-8 halogenado;

R2 representa un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en los siguientes grupos:

**Fórmula**

en la que W representa alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 o cicloalquileno C3-6, en donde los alquileno, alquenileno, alquinileno o cicloalquileno pueden estar sustituidos con alquilo C1-3 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-3 opcionalmente halogenado, hidroxilo o halógeno;

R representa alquilo C1-6 cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, en donde los alquilo C1-6 cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, ciano, fenilo, alquiltio C1-6, hidroxilo, amino, alquilamino C1-6, di alquilamino C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-alquilaminoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbamoílo C1-6, cicloalquilcarbamoílo C3-8, alquilsulfonilamino C1-6 o alquilaminosulfonilo C1-6;

R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo;

X representa -O-, -C(R4a)(R4b)- o -NR5-;

R4a, R4b y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, en donde los alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, ciano, arilo o heteroarilo;

Y1 representa -CR6 - o -N-;

Y2 representa -CR7 - o -N-;

Y3 representa -CR8 - o -N-;

Y4 representa -CR9 - o -N-;

R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, amino alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo (C1-6), alcoxi C1-6-alquilo C1-6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbamoílo C1-6, cicloalquilcarbamoílo C3-8, heterociclilcarbamoílo, arilcarbamoílo, heteroarilcarbamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfamoílo C1-6, arilsulfamoílo o heteroarilsulfamoílo, en donde los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6 , carboxilo y ciano.

Derivados de benzoxazinona Campo técnico

Los derivados de benzoxazinona de la presente invención son útiles como un inhibidor de una acil elongasa grasa de cadena larga (en ocasiones en lo sucesivo en el presente documento abreviado como LCE) y como un agente de tratamiento para diversas enfermedades cardiovasculares, enfermedades del sistema nervioso, enfermedades metabólicas, enfermedades del sistema reproductor y enfermedades del sistema gastrointestinal.

Antecedentes de la técnica

La biosíntesis de ácidos grasos se realiza con una acetil CoA carboxilasa y una ácido graso sintasa. La LCE una de las ácido graso sintasas, y se sabe que en una ruta de síntesis de ácidos grasos en la que la síntesis comienza usando acetil CoA como un sustrato, la LCE alarga una cadena de carbono principalmente de un ácido graso que tiene 12 o más átomos de carbono, por ejemplo, de ácido laúrico a ácido mirístico, de ácido mirístico a ácido palmítico, de ácido palmítico a ácido esteárico, de ácido palmitoleico a ácido vaccénico, etc. [J. Biol. Chem., 276 (48), 45358-45366, (2001)] (Documento 1 de no patente). Además, se sabe que el exceso de ácidos grasos de cadena larga en el organismo causa un aumento de grasa neutra, fosfolípidos, áster de colesterilo, y similares, y además produce acumulación de grasa.

Además, se sabe que la grasa acumulada excesivamente causa, por ejemplo, resistencia a insulina, diabetes, hipertensión, hiperlipidemia, obesidad y similares, y cuando varios de estos factores se combinan, el riesgo de inicio de aterosclerosis se ve aumentado de forma significativa, y tales síntomas se denominan síndrome metabólico. También se sabe que la grasa neutra elevada u obesidad aumenta el riesgo, por ejemplo, de pancreatitis, disfunción hepática, cáncer tal como cáncer de mama, cáncer de útero, cáncer de ovario, cáncer de colon o cáncer de próstata, anomalía menstrual, artritis, vota, colecistitis, reflujo gastroesofágico, síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), síndrome de apnea del sueño y similares. Se sabe ampliamente que la diabetes a menudo conduce al ¡nido de, por ejemplo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, apoplejía, claudicación, retinopatía, fallo en la visión, insuficiencia renal, neuropatía, úlcera cutánea, infección, etcétera [véase el Manual de Merck de Información Médica], segunda edición para uso personal, Merck & Co., 2003],

En consecuencia, un inhibidor de LCE es útil como un agente preventivo y/o remedio para estas enfermedades.

Como se sabe convencionalmente, los derivados de benzoxazinona, por ejemplo, los que se describen en JP-T- 2002-543193 se pueden ejemplificar. Estos compuestos tienen una estructura principal de benzoxazinona, sin embargo, el resto R2 en la presente invención se limita alquilo C1-6 o alquenilo C2-6, y por lo tanto, son diferentes de los de la presente invención. Además, este ejemplo de referencia se refiere a un modulador del receptor de progesterona, y no hay divulgación de un efecto inhibitorio de LCE.

Además, los compuestos que tienen una actividad inhibitoria de LCE se han desconocido completamente hasta ahora.

Documento 1 de no patente: J. Biol. Chem., 276 (48), 45358-45366, (2001)

Documento 1 de patente: JP-T-2002-543193

El documento de patente EP 0204534 desvela derivados de quinazolinona útiles para la profilaxis y tratamiento de afecciones diabéticas. El documento de patente WO 95/12583 desvela quinazolinas adicionales que se indica que son inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH y útiles en el tratamiento del SIDA. El documento de patentes Patente de Estados Unidos N° 6.509.334 y el documento de patente WO 2000/66571 desvelan derivados de ciclocarbamato útiles como moduladores el receptor de progesterona.

Divulgación de la invención

Problemas que la Invención va a Resolver

Un objetivo de la invención es proporcionar un compuesto que tenga un efecto inhibitorio de LCE.

Medios para Resolver los Problemas

Como resultado de estudios intensivos, los presentes inventores han encontrado que los compuestos representados con la fórmula general (I) tienen un efecto inhibitorio de LCE excelente, y han completado la presente invención.

Es decir, la invención proporciona (1) un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

[Fórmula Química 1]

En la fórmula, R1 representa alquilo C1-6 halogenado o cicloalqullo C3-8 halogenado;

R2 representa un sustltuyente seleccionado entre un grupo que consiste en los siguientes grupos:

O

Yw-nAr

x H

[Fórmula Química 2]

Wa'"

o

\

o

W,0A R

H

(11-1)

(II-2)

(H-3)

OwO

VW'NXR % H

YwxB'r

% A' A O o

\

,w

.X

I-4)

(M-5)

(II-6)

en la que W representa alquileno Ci-e, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 o clcloalqulleno C3-6, en el que el alquileno, alquenileno, alquinileno o cicloalquileno puede estar sustituido con alquilo C1-3 opcionalmente halogenado, alqulloxl C1-3 opcionalmente halogenado, hidroxilo o halógeno; y

R representa alquilo Ci-e cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo Ci-e cicloalquilo C3-8, arllo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, alquilo Ci-e opcionalmente halogenado, alquiloxi C1.6 opcionalmente halogenado, alquil Ci-6-sulfonilo, ciano, fenilo, alquiltio C1-6, hidroxilo, amino, alquilamino C1-6, di- alqullamlno C1-6, hldroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino Ci-e-alquilo C1-6, dl-alqullamlnoalquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino Ci-e, alquilcarbamoílo C1-6, clcloalquilcarbamoílo C3-8, alquilsulfonilamino Ci-e o alquilaminosulfonilo Ci-e;

R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 arilo o heteroarilo;

X representa -O-, -C(R4a )(R4b)- o NR5-;

R4a, R4b y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo Ci-e cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, en el que el alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo puede estar sustituido con halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, ciano, arilo o heteroarilo;

Y1 representa -CR6- o -N-;

Y2 representa -CR7- o -N-;

Y3 representa -CR8- o -N-;

Y4 representa -CR9- o -N-;

R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo Ci-e cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, amino- alquilo C1-6, alquilamino Ci-e-alquilo C1-6, di-alquilamino Ci-e-alquilo (Ci-e), alcoxi Ci-e-alquilo C1-6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonilo Ci-e, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbamoílo C1-6, clcloalquilcarbamoílo C3-8, heterociclilcarbamoílo, arilcarbamoílo, heteroarilcarbamoílo, alquilsulfonilamino Ci-e, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfamoílo C1-6, arilsulfamoílo o heteroarilsulfamoílo, en el que el alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo puede estar sustituido con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi Ci-e opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, carboxilo y ciano.

Además, la invención proporciona:

(2) un inhibidor de una acil elongasa grasa de cadena larga (LCE) que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo;

(3) una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un aditivo farmacéuticamente aceptable; y

(4) un agente de tratamiento para síndrome metabólico, hígado graso, hiperlipidemia, dislipidemia, hígado graso no alcohólico, obesidad, diabetes, bulimia, una neoplasia maligna o una enfermedad infecciosa, que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como un ingrediente activo.

En lo sucesivo en el presente documento, se describirán los significados de los términos que deben usarse en la presente invención para ilustrar la invención con mayor detalle.

Los ejemplos del "arilo" incluyen fenilo y naftilo.

El "heteroarilo" significa heteroarilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula Química 1]

en la que R1 representa alquilo C-i-6 halogenado o clcloalquilo C3-8 halogenado;

R2 representa un sustituyente seleccionado entre un grupo que consiste en los siguientes grupos:

en la que W representa alquileno C1.6, alquenlleno C2-6, alqulnlleno C2-6 o cicloalquileno C3-6, en donde los alquileno, alquenileno, alquinileno o cicloalquileno pueden estar sustituidos con alquilo C1-3 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-3 opcionalmente halogenado, hidroxilo o halógeno;

R representa alquilo C1-6 cicloalquilo C3-8, arllo o heteroarllo, en donde los alquilo C1.6 clcloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, ciano, fenilo, alquiltio C1-6, hidroxilo, amino, alquilamino C1-6, di- alquilamino C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, amino-alquilo Ci-e, alquilamino Ci-6-alquilo C1-6, di-alquilaminoalquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbamoílo C1-6, cicloalquilcarbamoílo C3-8, alquilsulfonilamino C1-6 o alquilaminosulfonilo Ci-e;

R3 representa un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o heteroarilo;

X representa -O-, -C(R4a)(R4b)- o -NR5-;

R4a, R4b y R5 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C-i-e, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo, en donde los alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo C-i-e, ciano, arilo o heteroarilo;

Y1 representa -CR6 - o -N-;

Y2 representa -CR7 - o -N-;

Y3 representa -CR8 - o -N-;

Y4 representa -CR9 - o -N-;

R6, R7, R8 y R9 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-6, amino, alquilamino Ci-e, di-alquilamino C-i-e, amino- alquilo C1-6, alquilamino Ci-e-alquilo C1-6, di-alquilamino Ci-6-alquilo (C1-6), alcoxi Ci-e-alquilo C1.6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbamoílo C1-6, cicloalquilcarbamoílo C3-8, heterociclilcarbamoílo, arilcarbamoílo, heteroarilcarbamoílo, alquilsulfonilamino C1.6, arilsulfonilamino,

heteroarilsulfonilamino, alquilsulfamoílo C1-6, arilsulfamoílo o heteroarilsulfamoílo, en donde los alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opcionalmente halogenado,

alquilsulfonilo C1-6 , carboxilo y ciano.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (1-1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

[Fórmula Química 3]

R3

en la que R1, R2, R3, Yi, Y2, Y3, Y4 y X tienen los mismos significados que se han definido en la reivindicación 1.

3. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que R1 es trifluorometilo.

4. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es un sustituyente representado por la fórmula (11-1), (II-4) o (II-6).

5. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R en R2 es fenilo o heteroarilo, que pueden estar sustituidos con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6 opclonalmente halogenado, alqulloxl C1-6 opcionalmente halogenado, alquilsulfonilo Ci-e, alquiltio C1-6, hidroxilo, amlno, alqullamlno C1-6, dl-alqullamlno C1-6, hidroxi-alquilo Ci-e, amino-alquilo C1-6, alquilamino Ci-e-alquilo C1-6, di-alqullamlno Ci-e-alquilo C1.6, alcoxl C-i-6-alquüo C1-6, alquilcarbonilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilcarbamollo C1.6, clcloalqullcarbamollo 63-8, alquilsulfonilamino Ci-e y alquilsulfamoílo Ci-e.

6. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R3 es un átomo de hidrógeno.

7. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que, en el caso en el que Y1, Y2, Y3 e Y4 sean -CR6-, -CR7-, -CR8- y -CR9-, respectivamente, al menos uno de R6, R7, R8 y R9 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, alcoxi C1-6, hidroxilo, hidroxi-alquilo C1-6, amino, alquilamino C1-6, di-alquilamino C1-6, amino-alquilo C1-6, alquilamino Ci-6-alquilo C1-6, di-alquilaminoalquilo C1-6, alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfinilo C1-6, alquiltio C1-6, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfinilo, ariltio, heteroariltio, alquilcarbonilo C1-6, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, alquilcarbonilamino C1-6, arilcarbonilamino, heteroarilcarbonilamino, alquilcarbamoílo C1-6, cicloalquilcarbamoílo C3-8, heterociclilcarbamoílo, arilcarbamollo, heteroarilcarbamoílo, alquilsulfonilamino C1-6, arilsulfonilamino, heteroarilsulfonilamino, alquilsulfamoílo C1-6, arilsulfamoílo y heteroarilsulfamoílo, en donde los arilo o heteroarilo pueden estar sustituidos con un grupo seleccionado entre el sustituyente que consiste en halógeno, alquilo C1-6 opcionalmente halogenado, alquiloxi C1-6 opclonalmente halogenado, alquilsulfonilo C1-6, carboxilo y ciano, y el resto son cada uno un átomo de hidrógeno.

8. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que X es -O- o -NR5-.

9. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en medicina.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y un aditivo farmacéuticamente aceptable.

11. Un agente de tratamiento para síndrome metabólico, hígado graso, hiperlipidemia, dislipidemia, hígado graso no alcohólico, obesidad, diabetes, bulimia, una neoplasia maligna o una enfermedad infecciosa, que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 como un principio activo.