Conjugados poliméricos de neublastina mutada.

Un dímero que comprende un primer polipéptido de neublastina y un segundo polipéptido de neublastina,

en elque la secuencia de aminoácidos del primer y segundo polipéptido de neublastina es NBN104 (SEC ID Nº: 16), en elque cada uno del primer polipéptido de neublastina y segundo polipéptido de neublastina están glucosilados en elaminoácido de la posición 86 de la SEC ID Nº: 16 correspondiente a la posición 95 de la secuencia de neublastinacomo se define por la SEC ID Nº: 2, y en el que (a) el primer polipéptido de neublastina está conjugado en suextremo N a una porción de polietilenglicol, o (b) cada uno del primer polipéptido de neublastina y segundopolipéptido de neublastina están conjugados en el extremo N-terminal con una porción de polietilenglicol.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10173737.

Solicitante: BIOGEN IDEC MA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 14 CAMBRIDGE CENTER CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PEPINSKY, R., BLAKE, MILLER,STEPHAN,S, ROSSOMANDO,ANTHONY, SAH,DINAH WEN-YEE, SILVIAN,LAURA, BORIACK-SJODIN,PAULA,ANN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00).
  • A61K38/18 A61K […] › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61K39/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
  • A61K47/48
  • A61K6/00 A61K […] › Preparaciones para técnica dental.
  • A61P25/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › para neuropatías periféricas.
  • A61P25/04 A61P 25/00 […] › Analgésicos que actúan sobre el sistema nervioso central, p.ej. opioides.
  • C07K14/00 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados.
  • C07K14/475 C07K […] › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • C12N15/12 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Genes que codifican proteínas animales.
  • C12N15/18 C12N 15/00 […] › Hormonas de crecimiento.

PDF original: ES-2450115_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Conjugados poliméricos de neublastina mutada

Campo de la invención La invención se refiere a química de proteínas, biología molecular, neurobiología, neurología y tratamiento del dolor.

Antecedentes de la invención Los factores neurotróficos son proteínas de origen natural que regulan la supervivencia natural durante el desarrollo y regulan la plasticidad e integridad estructural del sistema nervioso adulto. Los factores neurotróficos pueden aislarse de tejido neural y de tejido no neural. Durante los últimos veinte años, se han descubierto muchos factores neurotróficos. Estos factores neurotróficos pueden clasificarse en superfamilias, familias, subfamilias y especies individuales en base a su estructura y función.

Las superfamilias de factores neurotróficos incluyen la superfamilia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) , la superfamilia de la neurotrofina y la superfamilia del factor de crecimiento transformante-! (TGF-!) . Los ligandos relacionados con el factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) son una familia de proteínas dentro de la superfamilia del TGF-!. Los ligandos relacionados con GDNF incluyen GDNF, persefina (PSP) , neurturina (NTN) y neublastina (NBN; conocida como atermina o enovina) . Los miembros de la familia de ligandos relacionados con GDNF se diferencian, entre otras cosas, por sus siete residuos de cisteína conservados. Estos residuos forman puentes disulfuro intramoleculares e intermoleculares y dan lugar a la estructura terciaria y secundaria del ligando polipeptídico dimerizado. Los miembros de la familia también comparten la capacidad de inducir la señalización a través de un complejo receptor multicomponente que consta de un co-receptor anclado a glucosilfosfatidil inositol (GPI) de la familia GFR∀, un miembro de la subfamilia de ligandos relacionados con GDNF y el receptor de tirosina quinasa RET.

RET inactivado inicia una cascada de transducción de señales que es el responsable, al menos en parte, de los efectos aguas abajo de los ligandos relacionados con GDNF. Por consiguiente, la activación de RET puede representar un aspecto deseable de una terapia que actúe a través de una ruta del receptor GFR∀ para afectar a los procesos celulares aguas abajo.

La neublastina se clasifica dentro de la familia GDNF porque comparte regiones de homología con otros ligandos GDNF incluyendo el motivo de siete cisteínas (por ejemplo, como se describe en los documentos EP 02/02691, WO 02/078730 y WO 02/060929) y debido a su capacidad de unirse a, y activar, el receptor RET como parte de un complejo GFR∀. Específicamente, la neublastina es muy selectiva para la unión al complejo receptor GFR∀3-RET. A este respecto, la neublastina contiene subregiones únicas en su secuencia de aminoácidos en comparación con otros miembros de la familia de ligandos relacionados con GDNF.

Datos actuales sugieren que la neublastina puede tener un papel protector y regenerador en los sistemas nervioso, periférico y central y, como resultado, puede ser útil como agente terapéutico para trastornos neurodegenerativos. Por ejemplo, los datos sugieren que la neublastina puede tener efectos promotores de la supervivencia sobre neuronas sensoriales cultivadas a partir de ganglios de la raíz dorsal y ganglios trigeminales, y sobre neuronas 45 dopaminérgicas de la sustancia negra cultivadas (Baloh et al., Neuron 21: 1291-1302 (1998) ) . Por lo tanto parece que la neublastina puede promover la supervivencia de poblaciones neuronales incluyendo neuronas sensoriales y dopaminérgicas. Esto es importante porque la degeneración y disfunción de las neuronas está asociada con estados patológicos. Por ejemplo, patologías de neuronas sensoriales y dopaminérgicas que son la base de neuropatía periférica y enfermedad de Parkinson, respectivamente.

Por lo tanto, la administración de neublastina puede ser útil, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas con degeneración y disfunción neuronal. Sin embargo, la neublastina se elimina rápidamente del organismo, lo que puede afectar al paradigma de dosificación de neublastina necesaria en aplicaciones terapéuticas. Por tanto, existe la necesidad de polipéptidos de neublastina modificada con biodisponibilidad aumentada. Por

consiguiente, un objeto de la presente invención es identificar formas mutadas de neublastina que muestren biodisponibilidad potenciada.

Sumario de la invención También se describen dímeros de neublastina mutada conjugada con polímero. Cada dímero contiene un primer polipéptido que comprende un primer aminoácido aminoterminal y un segundo polipéptido que comprende un segundo aminoácido aminoterminal. Cada polipéptido contiene individualmente: (a) una secuencia de aminoácidos caracterizada por una identidad de secuencia del al menos 70 %, 80 %, 90 % o 95 % con los aminoácidos 8-113 de la SEC ID Nº: 1; (b) un residuo de cisteína en cada una de las posiciones 16, 43, 47, 80, 81, 109 y 111 (numeración 65 de acuerdo con la SEC ID Nº: 1) ; (c) los siguientes residuos de aminoácidos: C en la posición 16, L en la posición 18, V en la posición 25, L en la posición 28, G en la posición 29, L en la posición 30, G en la posición 31, E en la posición 36, F en la posición 40, R en la posición 41, F en la posición 42, C en la posición 43, G en la posición 45, C en la posición 47, C en la posición 80, C en la posición 81, R en la posición 82, P en la posición 83, F en la posición 91, D en la posición 93, S en la posición 105, A en la posición 106, C en la posición 109 y C en la posición 111; y (d)

una repetición LGLG, un motivo FRFC, un motivo QPCCRP y un motivo SATACGC. El dímero incluye al menos una sustitución de aminoácido (con respecto a la SEC ID Nº: 1) , que proporciona un sitio interno de conjugación con polímero al que se conjuga un polímero.

En el presente documento también se describe un dímero de neublastina mutada, conjugada con polímero, que contiene un primer polipéptido y un segundo polipéptido, en el que cada polipéptido contiene los aminoácidos 90140, por ejemplo, 95-120 o 100-110, de la SEC ID Nº: 6 con 1-6 sustituciones de aminoácidos, proporcionado cada sustitución un sitio de conjugación con polímero en el que se conjuga un polímero. Los ejemplos de polipéptidos descritos en el presente documento incluyen NBN113 (SEC ID Nº: 2) , NBN140 (SEC ID Nº: 6) , NBN116 (SEC ID Nº: 7) , NBN112 (SEC ID Nº: 8) , NBN111 (SEC ID Nº: 9) , NBN110 (SEC ID Nº: 10) , NBN109 (SEC ID Nº: 11) , NBN108

(SEC ID Nº: 12) , NBN107 (SEC ID Nº: 13) , NBN106 (SEC ID Nº: 14) , NBN105 (SEC ID Nº: 15) , NBN104 (SEC ID Nº: 16) , NBN103 (SEC ID Nº: 17) , NBN102 (SEC ID Nº: 18) , NBN101 (SEC ID Nº: 19) , NBN100 (SEC ID Nº: 20) y NBN99 (SEC ID Nº: 21) .

Al menos uno de los aminoácidos aminoterminales en el dímero puede estar conjugado con un polímero. Las sustituciones de aminoácidos pueden incluir el reemplazo de un residuo de arginina por un residuo de lisina (Raa#K; donde aa# es el número de aminoácido basado en la SEC ID Nº: 1) , y el reemplazo de un residuo de asparagina con un residuo de lisina (NaaA#K) o un residuo de aspartato (Naa#D) . Son ejemplos específicos de dicha sustitución R14K, R39K, R68K, N95D y N95K (numeración basada en la SEC ID Nº: 1) . La sustitución puede ser N95K.

El dímero de la presente invención comprende un primer polipéptido de neublastina y un segundo polipéptido de neublastina, en el que la secuencia de aminoácidos del primer y segundo polipéptido de neublastina es NBN104 (SEC ID Nº: 16) , en el que el primer polipéptido de neublastina y el segundo polipéptido de neublastina están cada uno de ellos glucosilados en el aminoácido de la posición 86 de la SEC ID Nº: 16 correspondiente a la posición 95 de la secuencia de neublastina como se define en la SEC ID Nº: 2, y en el que (a) el primer polipéptido de neublastina está conjugado en su extremo N con una porción de polietilenglicol, o (b) el primer polipéptido de neublastina y el segundo polipéptido de neublastina están cada uno de ellos conjugados en el extremo N con una porción de polietilenglicol.

Preferentemente, el peso molecular combinado total de la porción de polietilenglicol en un dímero es de 20.000

40.000 Da. Preferentemente, el peso molecular promedio de cada porción de polietilenglicol es de 2.000-100.000 Da; más preferentemente, 5.000-50.000 Da; y más preferentemente, aproximadamente 10.000 a 20.000 Da. La porción de polietilenglicol puede ser lineal o ramificado. En algunas realizaciones, al menos un polipéptido está glucosilado.

Como se describe en el presente documento, el dímero conjugado con polímero puede contener un... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un dímero que comprende un primer polipéptido de neublastina y un segundo polipéptido de neublastina, en el que la secuencia de aminoácidos del primer y segundo polipéptido de neublastina es NBN104 (SEC ID Nº: 16) , en el

que cada uno del primer polipéptido de neublastina y segundo polipéptido de neublastina están glucosilados en el aminoácido de la posición 86 de la SEC ID Nº: 16 correspondiente a la posición 95 de la secuencia de neublastina como se define por la SEC ID Nº: 2, y en el que (a) el primer polipéptido de neublastina está conjugado en su extremo N a una porción de polietilenglicol, o (b) cada uno del primer polipéptido de neublastina y segundo polipéptido de neublastina están conjugados en el extremo N-terminal con una porción de polietilenglicol.

2. El dímero de la reivindicación 1, en el que la porción de polietilenglicol tiene un peso molecular de 20 kilodalton.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción


 

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