COMPUESTOS QUÍMICOS.

Un compuesto de la formula (I): **fÓRMULA** en la que: X es O;

Y es un enlace; Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrogeno; R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrogeno; m y n son ambos 0; R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterociclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o mas anillos adicionales, que comprende al menos un heteroatomo seleccionado del grupo que comprende nitrogeno, oxigeno y azufre, o un N-oxido del mismo, o un S-oxido o S-dioxido; donde R9 no esta sustituido o esta sustituido con uno o mas de: oxo (cuando sea posible), halogeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrogeno; o un N-oxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmaceuticamente aceptable del mismo

La presente invención se refiere a derivados de piperidina que tienen actividad farmacéutica, a procedimientos para preparar dichos derivados, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados y al uso de dichos derivados como agentes terapéuticos activos.

Derivados de piperidina farmacéuticamente activos están descritos en los documentos WO 01/62728, WO 01/62729 y WO 01/62757. Los documentos WO 00/35453, WO 00/35451, WO 00/35499, WO 00/58305 y EP 0903349 describen derivados de piperidina como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.

Las quimiocinas son citocinas quimiotácticas que se liberan por una amplia diversidad de células para atraer a los macrófagos, células T, eosinófilos, basófilos y neutrófilos a los sitios de inflamación y también juegan un papel en la maduración de las células del sistema inmunitario. Las quimiocinas juegan un papel importante en las respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, incluidos el asma y las enfermedades alérgicas, así como las patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis. Estas pequeñas moléculas segregadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo conservado de cuatro cisteínas. La superfamilia de quimiocinas se puede dividir en dos grupos principales que presentan motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C, o º) y Cys-Cys (C-C, o º). Éstas se distinguen sobre la base de una inserción de un solo aminoácido entre el par NH-proximal de restos de cisteína y la similitud de la secuencia.

Las quimiocinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes y activadores potentes de neutrófilos tales como la interleucina-8 (IL-8) y el péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).

Las quimiocinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no de neutrófilos tales como las proteínas 1-3 quimiotácticas para monocitos, humanas (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (siglas inglesas de Reguladas tras la Activación, T Normales Expresadas y Segregadas), eotaxinas y las proteínas inflamatorias de los macrófagos 1º y1º (MIP-1º y MIP-1º).

Estudios han demostrado que las acciones de las quimiocinas están mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 y CXCR4. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, puesto

que los agentes que modulen estos receptores serán útiles en el tratamiento de

trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.

La histamina es una amina básica, 2-(4-imidazolil)-etilamina, y se forma a partir

de histidina mediante la histidina-descarboxilasa. Se encuentra en la mayoría de los

ºº tejidos del cuerpo, pero está presente en altas concentraciones en los pulmones, piel y en el tracto gastrointestinal. Al nivel celular, las células inflamatorias tales como mastocitos y basófilos almacenan grandes cantidades de histamina. Se reconoce que la desgranulación de los mastocitos y basófilos, y la subsiguiente liberación de histamina es un mecanismo fundamental responsable de la manifestación clínica de

ººº un proceso alérgico. La histamina produce sus acciones por un efecto sobre receptores específicos acoplados a la proteína G de la histamina, que son de tres tipos principales, H1, H2 y H3. Los antagonistas de histamina H1 comprenden la mayor clase de medicaciones utilizadas en el tratamiento de pacientes con trastornos alérgicos, especialmente rinitis y urticaria. Los antagonistas de H1 son útiles para

ººº controlar la respuesta alérgica, bloqueando, por ejemplo, la acción de la histamina sobre el músculo liso de la vénula post-capilar, dando como resultado una disminución de la permeabilidad vascular, exudación y edema. Los antagonistas también producen un bloqueo de las acciones de la histamina sobre los receptores H1 sobre fibras nerviosas nociceptivas del tipo c, dando como resultado una disminución de los

ººº picores y estornudos.

Se conocen infecciones víricas que provocan inflamación de los pulmones. Se ha demostrado experimentalmente que el resfriado común aumenta la expulsión en la mucosa de eotaxina en las vías respiratorias. La instilación de eotaxina en la nariz puede simular algunos de los signos y síntomas de un resfriado común. (Véase, Greiff

ººº L et al. Allergy (1999) 54(11) 1204-8 [Experimental common cold increase mucosal output of eotaxin in atopic individuals] y Kawaguchi M et al. Int. Arch. Allergy Immunol. (2000) 122 S 1 44 [Expression of eotaxin by normal airway epithelial cells after virus A infection].)

La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que: X es O; Y es un enlace; Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrógeno; R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno; m y n son ambos 0; R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido; donde R9 no está sustituido o está

ºº sustituido con uno o más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrógeno; o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes

ººº formas isoméricas (tales como enantiómeros, diastereoisómeros, isómeros geométricos o tautómeros). La presente invención cubre todo este tipo de isómeros y mezclas de los mismos en todas las proporciones.

Las sales adecuadas incluyen sales de adición de ácidos tales como un hidrocloruro, dihidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, sulfato, acetato, diacetato,

ººº fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato. Los compuestos de la invención pueden existir en forma de solvatos (tales

como hidratos), y la presente invención cubre todo este tipo de solvatos. Halógeno incluye flúor, cloro, bromo y yodo. Los grupos y restos alquilo son de cadena lineal o ramificada y son, por

ººº ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo o terc-butilo. Los grupos alquilo comprenden preferiblemente 1-6 átomos de carbono.

Heterociclilo es un anillo aromático o no aromático, de 5 o 6 miembros, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y

ººº azufre; o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido del mismo. Heterociclilo es, por ejemplo, furilo, tienilo (conocido también como tiofenilo), pirrolilo, 2,5dihidropirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piridinilo, 1,6-dihidropiridinilo (por ejemplo en un resto 6-oxo-1,6dihidropiridinilo), pirimidinilo, indolilo, 2,3-dihidroindolilo, benzo[b]furilo (conocido

ººº también como benzofurilo), benzo[b]tienilo (conocido también como benzotienilo o benzotiofenilo), 2,3-dihidrobenzo[b]tienilo (por ejemplo en un resto 1,1-dioxo-2,3dihidrobenzo[b]tienilo), indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1,2-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo en un resto 1H-benzotiazol-2-onilo), 2,3-dihidrobenzotiazolilo (por ejemplo en un resto 2,3-dihidrobenzotiazol-2-on-ilo),

ººº 1,2,3-benzotiadiazolilo, un imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,2-a]piridinilo),

tieno[3,2-b]piridin-6-ilo, 1,2,3-benzoxadiazolilo (conocido también como benzo[1,2,3]tiadiazolilo), 2,1,3-benzotiadiazolilo, benzofurazan (conocido también como 2,1,3-benzoxadiazolilo), quinoxalinilo, 3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo (por ejemplo en un resto 2-dioxo-3,4-dihidro-1H-2,1-benzotiazinilo), a pirazolopiridina (por

ºº ejemplo 1H-pirazolo[3,4-b]piridinilo), una purina, 3,7-dihidro-purinilo (por ejemplo en un resto 3,7-dihidropurin-2,6-dion-8-ilo), quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo (por ejemplo en un resto 2H-isoquinolin-1-on-ilo (llamado alternativamente 1-oxo-1,2dihidroisoquinolinilo...

1. Un compuesto de la fórmula (I):

**(Ver fórmula)**

en la que:

X es O;

Y es un enlace;

ººº Z es C(O); R1 es fenilo sustituido con uno, dos o tres de: fluoro, cloro o metilo; R4 es hidrógeno; R1, R3, R5, R6, R7 y R8 son todos hidrógeno; m y n son ambos 0;

ººº R9 es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, opcionalmente condensado con uno o más anillos adicionales, que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que comprende nitrógeno, oxígeno y azufre, o un N-óxido del mismo, o un S-óxido o S-dióxido; donde R9 no está sustituido o está sustituido con uno o

ººº más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3; R32 es hidrógeno;

o un N-óxido del mismo; o una sal, solvato, o solvato de una sal farmacéuticamente

ººº aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es heterociclilo opcionalmente sustituido; donde el grupo heterociclilo es: tienilo, pirrolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, piridinilo, 1,6

ººº dihidropiridinilo, pirimidinilo, indolilo, indazolilo, 2,3-dihidro-1H-indazolilo, un imidazopiridinilo, 2,1,3-benzotiadiazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, 1,2dihidroquinolinilo, 1,4-dihidroquinolina, isoquinolinilo, 1,2-dihidroisoquinolinilo,

cinolinilo, 3,4-dihidroftalazinilo, 2,3-dihidro-4H-1,4-benzoxazinilo, 3,4-dihidro-2H-1,4benzoxazinilo, 1,3-dihidro-2H-isoindolilo, pirazolotriazinilo, pirazolopirimidinilo, imidazobenzotiazolilo, imidazopirimidinilo, o 2,1,3-benzoxadiazolilo, 1,3-benzotiazol, 2,3-dihidro-1,3-benzotiazol, 4,5,6,7-tetrahidroindazol o 2,3-dihidro-1H-bencimidazol;

ºº donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con uno o más de: oxo (cuando sea posible), halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C1-4), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R9 es isoquinolinilo, 1-oxo

ººº 1,2-dihidroisoquinolinilo, quinolinilo, 2-oxo-1,2-dihidroquinolinilo, 2-oxo-1,2dihidropiridinilo, 6-oxo-1,6-dihidropiridinilo o pirazolilo; cada uno de ellos opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-4, CF3, alcoxi C1-4, S(O)2(alquilo C14), S(O)2NH2, S(O)2NH(alquilo C1-4), S(O)2N(alquilo C1-4)2 o OCF3.

ººº 4. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, comprendiendo el procedimiento hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II):

ººº en la que X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R32, m y n son como se han definido antes, con un compuesto de la fórmula (IIIa):

L1-CO-Y-R9 (IIIa)

ººº en la que R9 es como se ha definido antes y L1 es un grupo saliente, en presencia de una base, opcionalmente en presencia de un agente de acoplamiento;

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato del mismo, o un

ººº solvato de una sal del mismo, según la reivindicación 1, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para estos.

**(Ver fórmula)**

6. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 1, para uso en terapia.

ºº 7. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

8. Un compuesto de la fórmula (I), o una sal, solvato o solvato de una sal

ººº farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, para el tratamiento del asma o de la rinitis.º