COMPUESTOS Y PROCEDIMIENTOS PARA MODULAR LA EXPRESIÓN DE SGLT2.

Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud,

que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada en cada lado por un ala, en el que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, y en el que el compuesto antisentido corto está dirigido a un ácido nucleico que codifica SGLT

1. Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada en cada lado por un ala, en el que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden un puente entre la posición 4' y 2' del azúcar, y en el que el compuesto antisentido corto está dirigido a un ácido nucleico que codifica SGLT2.

2. Un compuesto antisentido corto de 10 a 14 monómeros de longitud, que comprende una región hueco de 2'desoxirribonucleótido flanqueada en cada lado por un ala, en el que cada ala consiste de forma independiente en 1 a 3 monómeros modificados de alta afinidad que son nucleótidos modificados con azúcar que comprenden el grupo 2'sustituyente OCH2CH2OCH3, y en el que el compuesto antisentido corto está dirigido a un ácido nucleico que codifica SGLT2.

3. El compuesto antisentido corto de la reivindicación 1, en el que la conformación de cada uno de dichos nucleótidos modificados con azúcar es, de forma independiente, β-D o α-L.

4. El compuesto antisentido corto de la reivindicación 1, en el que cada uno de dichos puentes comprende independientemente 1 o de 2 a 4 grupos unidos seleccionados de forma independiente de -[C(R1)(R2)]n-,-C(R1)=C(R2)-, -C(R1)=N-, -C(=NR1)-, -C(-O)-, -C(=S)-, -O-, -Si(R1)2-, -S(-O)x-y -N(R1)-;

en los que

xes 0, 1 o 2;

n es 1, 2, 3 o 4;

cada uno de R1 y R2 es, de forma independiente, H, un grupo protector, hidroxilo, alquilo C1-C12, alquilo C1C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5C20, arilo C5-C20 sustituido, radical heterociclo, radical heterociclo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, radical alicíclico C5-C7, radical alicíclico C5-C7 sustituido, halógeno, OJ1, NJ1J2, SJ1, N3, COOJ1, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, CN, sulfonilo (S(=O)2-J1) o sulfoxilo (S(=O)-J1); y

cada uno de J1 y J2 es, de forma independiente, H, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C2-C12, alquenilo C2-C12 sustituido, alquinilo C2-C12, alquinilo C2-C12 sustituido, arilo C5-C20, arilo C5-C20 sustituido, acilo (C(=O)-H), acilo sustituido, un radical heterociclo, un radical heterociclo sustituido, aminoalquilo C1-C12, aminoalquilo C1-C12 sustituido o un grupo protector.

5. El compuesto antisentido corto de la reivindicación 4, en el que cada uno de dichos puentes es, de forma independiente, 4'-CH2-2', 4'-(CH2)2-2', 4'-CH2-O-2', 4'-(CH2)2-O-2', 4'CH2-O-N(R1)-2' y 4'-CH2-N(R1)-O-2'-en los que cada R1 es, de forma independiente, H, un grupo protector o alquilo C1-C12.

6. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un enlace monomérico es un enlace monomérico modificado tal como un enlace fosforotioato.

7. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada enlace monomérico es un enlace internucleosídico fosforotioato.

8. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes que tiene 10-13 monómeros de longitud, 10-12 monómeros de longitud, 10-11 monómeros de longitud, 10 monómeros de longitud, 11 monómeros de longitud, 12 monómeros de longitud, 13 monómeros de longitud o 14 monómeros de longitud.

9. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de SEC ID Nos: 214-219, 221-226, 228-230, 232-243, 245-246, 251-254, 256-272, 274-281, 283-285, 287-293 y 295-300.

10. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene 12 monómeros de longitud.

11. El compuesto antisentido corto de la reivindicación 10, que tiene un motivo seleccionado de 1-10-1 y 2-8-2 en el que el primer número representa el número de monómeros en el ala 5', el segundo número representa el número de monómeros en el hueco y el tercer número representa el número de monómeros en el ala 3'.

12. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el compuesto está formado por un segmento de hueco central que consiste en 2'-desoxinucleótidos, que está flanqueado a ambos lados por segmentos de ala compuestos por nucleótidos 2'-metoxietilo (2'-MOE), en el que los enlaces internucleosídicos son

fosforotioato (P=S) en todo el oligonucleótido, y todos los residuos citidina son 5-metilcitidinas.

13. El compuesto antisentido corto de la reivindicación 12, que comprende una secuencia de nucleótidos seleccionada de SEC ID Nos: 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 283, 284, 285 y 287.

14. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que dicho compuesto

5 comprende la secuencia de oligonucleótidos de SEC ID Nº:281, tiene 12 monómeros de longitud, tiene un motivo 2-8-2 en el que el primer número representa el número de monómeros en el ala 5', el segundo número representa el número de monómeros en el hueco, y el tercer número representa el número de monómeros en el ala 3', y en el que el compuesto está formado por un segmento central que consiste en 2'-desoxinucleótidos, que está flanqueado a ambos lados por segmentos de ala compuestos por nucleótidos 2'-metoxietilo (2'-MOE), en el que los enlaces

10 internucleosídicos son fosforotioato (P=S) en todo el oligonucleótido, y todos los residuos citidina son 5-metilcitidinas.

15. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que es una sal farmacéuticamente aceptable.

16. Un procedimiento ex vivo para modular la expresión de SGLT2 poniendo en contacto un ácido nucleico de SGLT2 con un compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15.

15 17. El compuesto antisentido corto de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, para su uso en el tratamiento de un trastorno metabólico en un animal.