Compuestos heterocíclicos antivíricos.

Compuesto según la fórmula (I), en la que:**Fórmula**

X es CH o N:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e.**Fórmula**

en la que R5 es hidrógeno o alquilo C1-3, y R1a se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo C1-6,

haloalquilo C1-3, alcoxi C1-6 o hidroxi,

R2 es (a) arilo, (b) heteroarilo o (c) NRaRb, en el que dicho arilo y dicho heteroarilo opcionalmente se sustituyen independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi C1-6, alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, alcoxicarbonilo C1-6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, (CH2)0-2CO2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1-6 y alquilsulfonilo C1-6.

Ra y Rb, conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos son una amina cíclica sustituida independientemente con (CH2)nNRcRd, en el que n es un número entre cero y dos, y además se encuentra opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1-6 ó halógeno,

Rc y Rd son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, acilo C1-6, O2SR4, en el que R4 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, -SO2-NReRf, Re y Rf son (i) independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 ó (CH2)2-6NRgRh, o (ii) conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos son (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O, o NRg y Rg son hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1-3 o alquilsulfonilo C1-3.

R3 es CF3, CH2CF3, cicloalquilo C3-5, halógeno, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c, en los que:

(i) R4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente de entre alquilo C1-3, CD3, alcoxi C1-2, fluoroalquilo C1-2, hidroxialquilo C1-3, ciano o hidroxi, o

(ii) conjuntamente, R4a y R4b son alquileno C2-4 y R4c es hidrógeno, alquilo C1-3, CD3, alcoxi C1-2, halógeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoroalquilo C1-2, o R4a y R4b conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos son 3-oxetanilo o tetrahidrofurán-2-ilo, o,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos heterocíclicos antivíricos

La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos de fórmula I, y determinados derivados de los mismos, que inhiben la ARN polimerasa vírica dependiente de ARN del VHC. Dichos compuestos resultan útiles para el tratamiento de la infección de virus ARN dependiente de ARN. Resultan particularmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (VHC), como inhibidores de la replicación del VHC, y para el tratamiento de la infección de hepatitis C.

El virus de la hepatitis C es la causa principal de enfermedad hepática crónica en todo el mundo (Boyer, N. et al., J. Hepatol. 32:98-112, 2). Los pacientes infectados por el VHC presentan un riesgo de desarrollar cirrosis hepática y un posterior carcinoma hepatocelular, y por lo tanto el VHC es la indicación principal para el trasplante de hígado.

Se ha clasificado el VHC como un miembro de la familia de virus Flaviviridae, que incluye los géneros flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication, en: Fields Virology, editores: B. N. Fields, D. M. Knipe y P. M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 3, 931-959, 1996). El VHC es un virus con cubierta que contiene un genoma de ARN monocatenario de sentido positivo de aproximadamente 9,4 kb. El genoma vírico consiste de una región 5' no traducida (UTR) altamente conservada, un marco de lectura abierto largo que codifica un precursor poliproteína de aproximadamente 3.11 aminoácidos, y un UTR 3' corto.

El análisis genético del VHC ha identificado seis genotipos principales que divergen en más de 3% de la secuencia del ADN. Se han diferenciado más de 3 subtipos. En los Estados Unidos, aproximadamente 7% de los Individuos infectados presentan infección de tipo 1a y 1b. El tipo 1b es el subtipo más prevalente en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3:693-716, 1999; J. Bukh et al., Semin. Liv. Dis. 15:41-63, 1995). Por desgracia, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos de tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. MIcroblol. Rev. 13:223-235, 2).

Entre las proteínas estructurales víricas se incluyen una proteína central de la nucleocápslde (C) y dos glucoproteínas de cubierta, E1 y E2. El VHC también codifica dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3, y una serina proteasa codificada en la región NS3. Estas proteasas resultan necesarias para el corte de regiones específicas del precursor poliproteína en péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína no estructural 5, NS5B , contiene la ARN polimerasa dependiente de ARN. La función de las proteínas no estructurales restantes, NS4A y NS4B, y la de NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5) sigue sin conocerse. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de ARN del VHC se encuentran implicadas en la replicación del ARN.

En la actualidad se dispone de un número limitado de terapias autorizadas para el tratamiento de la infección por el VHC. Los enfoques terapéuticos nuevos y los ya existentes para el tratamiento de la infección de VHC y la Inhibición de la actividad de polimerasa de NS5B del VHC han sido revisados: R. G. Glsh, Sem. Liver. Dis. 19:5, 1999; DI Besceglle A. M. y Bacon B. R., Scientlfic American, octubre 1999, 8-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronlc Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 3(3):247-253, 23; P. Hoffmann et al., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus ¡nfectlon (1999-22), Exp. Opln. Ther. Patents 13(11): 177-1723, 23; M.P. Walker et al., Promlslng Candldates for the treatment of chronlc hepatitis C, Exp. Opln. Investlng. Drugs 12(8): 1269-128, 23; S.-L. Tan et al., Hepatitis C Therapeutlcs: Current Status and Emerglng Strategles, Nature Rev. Drug Discov. 1:867-881, 22; J.Z. Wu y Z. Hong, Targetlng NS5B RNA- Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. Infect. Dis. 3(3):27-219, 23.

La ribavlrlna (amida de ácido 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-d¡h¡drox¡-5-h¡drox¡met¡l-tetrah¡dro-furán-2-¡l)-1H-[1,2,4]tr¡azol-3- carboxíllco; Vlrazole®) es un análogo nucleósido antlvírlco sintético de amplio espectro no Inductor de ¡nterferón. La ribavlrlna presenta actividad in vitro contra varios virus ADN y ARN, Incluyendo los Flaviviridae (Gary L. Davis, Gastroenterology 118:S14-S114, 2). Aunque en monoterapla, la ribavirina reduce los niveles séricos de aminotransferasa hasta niveles normales en 4% de los pacientes, no reduce los niveles séricos de ARN del VHC. La ribavlrlna también muestra toxicidad significativa y es conocido que induce anemia. La viramidina es un profármaco de la ribavlrlna que es convertido en ribavirina por la adenosina desaminasa en los hepatocltos (J. Z. Wu, Antlvlr. Chem. Chemother. 17(1):33-9, 26).

Los ¡nterferones (IFNs) han estado disponibles para el tratamiento de la hepatitis crónica durante prácticamente una década. Los IFNs son glucoproteínas producidas por las células inmunológicas en respuesta a la Infección vírica. Se reconocen dos tipos diferentes de interferón: el tipo 1 incluye varios ¡nterferones alfa y un ¡nterferón beta; el tipo 2 incluye el ¡nterferón gamma. Los ¡nterferones de tipo 1 son producidos principalmente por las células infectadas y protegen a las células vecinas frente a la infección de novo. Los IFNs inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluyendo el VHC, y al utilizarlos como único tratamiento para la infección de hepatitis C, el IFN suprime los niveles séricos de ARN del VHC hasta niveles indetectables. Además, el IFN normaliza los niveles séricos de

aminotransferasa. Por desgracia, los efectos del IFN son transitorios. El cese de la terapia resulta en una tasa de recaída del 7% y únicamente 1% a 15% muestran una respuesta virológica sostenica con niveles séricos normales de alanina transferasa (Davis, Luke-Bakaar, supra)

Una limitación de las primeras terapias de IFN era la rápida eliminación de la protema de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha resultado en proteínas con propiedades farmacológicas sustancialmente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y un mono-metoxi-PEG ramificado de 4 kD y PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b y mono-metoxi-PEG de 12 kD (B. A. Luxon et al., Clin. Therap. 24(9): 13631383, 22; A. Kozlowski y J. M. Harris, J. Control. Release 72:217-224, 21).

La terapia de combinación de VHC con ribarivina e ¡nterferón-a en la actualidad es la terapia óptima para el VHC. La combinación de ribavirina y PEG-IFN (infra) resulta en una respuesta vírica sostenida (SVR) en 54% a 56% de los pacientes con VHC de tipo 1. La SVR alcanza el 8% para el VHC de tipos 2 y 3 (Walker, supra). Por desgracia, la terapia de combinación también produce efectos secundarios que plantean problemas clínicos. Se asocia la depresión, síntomas similares a la gripe y reacciones en la piel al IFN-a subcutánea, y la anemia hemolítica se asocia al tratamiento sostenido con ribavirina.

En la actualidad se han identificado varias dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos como terapéuticos anti-VHC, incluyendo, aunque sin limitarse a ellos, la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La ARN polimerasa dependiente de ARN resulta absolutamente esencial para la replicación del genoma de ARN monocatenario de sentido positivo. Este enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos farmacéuticos.

Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos también resultan útiles en el tratamiento y prevención de infecciones víricas, en particular la infección de hepatitis C y enfermedades en huéspedes vivos al utilizarse en combinaciones de unos con otros y con otros agentes biológicamente activos, incluyendo, aunque sin limitación, el grupo que consiste de interferón, un interferón pegilado, ribavirina, inhibidores de proteasa, inhibidores de polimerasa, compuestos de tamaño reducido de ARN interfiriente, compuestos antisentido, análogos de nucleótido, análogos de nucleósido, inmunoglobulinas, inmunomoduladores, hepatoprotectores, agentes antiinflamatorios, antibióticos, compuestos antivíricos y antiinfecciosos. Dicha terapia de combinación también puede comprender la provisión de un compuesto de la invención simultánea o secuencialmente con otros agentes o potenciadores farmacéuticos, tales como ribavirina y compuestos relacionados, amantadina y compuestos relacionados, diversos interferones tales como,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula (I), en la que:

X es CH o N:

R1 se selecciona de entre el grupo que consiste de R1a, R1b, R1c, R1d y R1e.

en la que R5 es hidrógeno o alquilo C1.3, y R1a se sustituye opcionalmente con halógeno, alquilo Ci.6, haloalquilo C1.3, alcoxi C1-6O hidroxi,

R2 es (a) arilo, (b) heteroarilo o (c) NRaRb, en el que dicho arilo y dicho heteroarilo opcionalmente se sustituyen independientemente con uno a tres sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de hidroxi, alcoxi Ci.6, alquilo Ci-6, hidroxialquilo Ci_6, halógeno, (CH2)nNRcRd, ciano, alcoxicarbonilo Ci.6l carbamollo, N-alquilcarbamollo, N,N-dialquilcarbamoilo, (CFI2)o-2C2FI, S2NH2, alquilsulfinilo C-|.6 y alquilsulfonllo Cve.

Ra y Rb, conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos son una amina cíclica sustituida independientemente con (CH2)nNRcR , en el que n es un número entre cero y dos, y además se encuentra opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre alquilo C1.6 ó halógeno,

Rc y Rd son, Independientemente, hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci.6, acllo Ci.6, 2SR4, en el que R4 es alquilo C1-6, haloalquilo Ci.6, clcloalquilo C3.7, clcloalquil C3_7-alquilo C1.3, alcoxi Ci-e-alquilo Ci-6, -S2-NReRf, Re y Rf son (i) Independientemente hidrógeno, alquilo C1.3 ó (CH2)2.6NRgRh, o (¡I) conjuntamente con el nitrógeno al que se encuentran unidos son (CH2)2X5(CH2)2, en el que X5 es O, o NR9 y R9 son hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1.3 alquilsulfonllo C1.3.

R3 * es CF3, CH2CF3, cicloalqullo C3.5, halógeno, alcoxi Ci_6, haloalcoxi C1.3, CFIR4aR4b o CR4aR4bR4c, en los que:

(I) R4a, R4b y R4cse seleccionan Independientemente de entre alquilo Ci_3, CD3, alcoxi Ci.2, fluoroalquilo Ci-2, hidroxialquilo C1.3, ciano o hidroxi, o

(¡I) conjuntamente, R4a y R4b son alqulleno C2.4 y R4c es hidrógeno, alquilo C1.3, CD3, alcoxi Ci_2, halógeno, hidroxialquilo C1-3, ciano o fluoroalquilo Ci_2, o R4a y R4b conjuntamente con el carbono al que se encuentran unidos son 3-oxetanilo o tetrahidrofurán-2-ilo, o, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación I, en la que R1 es R1a opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1.3, alcoxi Ci_6o hidroxi, R2 es (a) arilo o (b) heteroarilo en el que dicho arilo o dicho heteroarilo se sustituyen con (CFI2)nNRcRd y además opcionalmente se sustituyen independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de ciano, alcoxicarbonilo C-i-e, carbamoilo, N- alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, ÍCFI2)o-2C2FI, S2NH2, alquilsulfinilo C1.6 V alquilsulfonilo Ci.6, n es cero, y R3 es CF3, CH2CF3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c, en el que (i) R4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente de entre alquilo C1.3 o CD3, o (ii) conjuntamente, R4a y R4b son alquileno C2.4 y R4c es alquilo C1.3, halógeno, ciano o fluoroalquilo Ci_2.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que R2es fenilo y R3 es CR4aR4bR4c, en el que R4a, R4b y R4cson Me o

CD3.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es R1a opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo Ci_8,

haloalquilo Ci_3, alcoxi Ci.6l o hidroxi, R2 es NRaRb y R3 es CF3, CH2CF3, CHR4aR4b o CR4aR*R4c, en el gue (i) R4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente de entre alquilo C1.3 CD3, o (ii) conjuntamente, R4ay R4b son alquileno C2-4 y R4c es alquilo Ci_3, halógeno, ciano o fluoroalquilo Ci.2.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que NRaRb es N1-pirrolidín-3-ilmetil-metanosulfonamida.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R1 es R1d, R2 es (a) arilo o (b) heteroarilo en el que dicho arilo o

dicho heteroarilo se sustituyen con (CH2)nNRcRd y además opcionalmente se sustituyen independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de ciano, alcoxicarbonilo C-i-e, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N,N-dialquilcarbamoilo, (CH2)o-2C2H S2NH2, alquilsulfinilo C-i-e y

alquilsulfonilo Ci_6, n es cero, y R3 es CF3, CH2CF3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c, en el que (i) R4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente de entre alquilo Ci.3 o CD3, o (ii) conjuntamente, R4a y R4b son alquileno C2-4y R4c es alquilo Ci_3, halógeno, ciano o fluoroalquilo Ci.2.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R2es fenilo y R3 es CR4aR4bR4c, en el que R4a, R4b y R4cson Me o

CD3.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R1 es R1d, R2 es NRaRb y R3 es CF3, CH2CF3, CHR4aR4b o CR4aR4bR4c, en el que íi) R4a, R4b y R4c se seleccionan independientemente de entre alquilo Ci_3 o CD3, o (ii) conjuntamente, R4ay R4b son alquileno C2-4 y R4c es alquilo Ci.3, halógeno, ciano o fluoroalquilo Ci_2.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que NRaRb es N1-pirrolidln-3-ilmetil-metanosulfonamida.

1. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R1 es R1b, R5 es hidrógeno o metilo, R2 es fenilo sustituido con (CH2)nNRcRd y además opcionalmente sustituido independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de ciano, alcoxicarbonilo C1.6, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N.N-dialquilcarbamoilo, (CH2)o-2C2H, SO2NH2, alquilsulfinilo C1.6 y alquilsulfonilo C-i-e, n es cero y R3 es

CR4aR4bR4c, en el que R4a, R4Í> y R4c son Me o CD3.

11. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R1 es R1c, R2 es fenilo sustituido con (CH2)nNRcRd y además opclonalmente sustituido independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de ciano, alcoxicarbonilo Ci.e, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N.N-dialquilcarbamoilo, (CH2)o-2C2H, S2NFI2, alquilsulfinilo Ci.6y alquilsulfonilo Ci_6, n es cero y R3 es CR4aR4bR4c, en el que R4a, R4b y R4c son Me o CD3.

12. Compuesto según la reivindicación 1, en la que R1 es R1e, R2 es fenilo sustituido con (CFI2)nNRcRd y además opclonalmente sustituido Independientemente con uno a dos sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste de ciano, alcoxicarbonilo Cve, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo, N.N-dialquilcarbamoilo, (CH2)o-2C2H, S2NFI2, alquilsulfinilo Cvey alquilsulfonilo Ci_6, n es cero y R3 es CR4aR4bR4c, en el que R4a, R4b y R4c son Me o CD3.

13. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo que consiste de:

A/-{4-[2-ferc-)ivf//-4-(6-metil-2-oxo-1,2-dih¡dro-piridín-3-il)-quinazolfn-7-il]-fen¡l}-metanosulfonamida; A/-{4-[2-ferc-£)i;f//-4-(2,4-d¡oxo-3,4-d¡h¡dro-2/-/-p¡r¡m¡dín-1-¡l)-qu¡nazolín-7-¡l]-fen¡l}-metanosulfonam¡da;

A/-{(S)-1 -[2-ferc-)L/f//-4-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2/-/-pirimidín-1 -il)-quinazolfn-7-¡l]-pirrolidín-3-ilmetil}- metanosulfonamlda;

A/-{4-[2-íerc-£)UÍ/7-4-(6-h¡drox¡-2-oxo-1,2-d¡h¡dro-piridín-3-¡l)-qu¡nazolín-7-¡l]-fen¡l}-metanosulfonam¡da; N-{4-[2-íerc->t/í//-4-(2,4-d¡oxo-3,4-dih¡dro-2H-pirim¡dín-1-¡l)-p¡r¡do[3,2-d]p¡rim¡dín-7-¡l]-fenil)- metanosulfonamida; y,

N-{4-[2-fe/'c->uf/7-4-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridín-3-il)-pirido[3,2-d]pirimidín-7-il]-fenil}-metanosulfonamida;

o,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.

15. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de un virus de la hepatitis C (VHC).

16. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para uso en el tratamiento o profilaxis de un virus de la hepatitis C (VHC).

17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, mezclada con por lo menos un portador, dlluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.