COMPUESTOS DE DIHIDROPIRIDINA PARA ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Y DEMENCIA.

Compuestos de Dihidropiridina para Enfermedades Neurodegenerativas y Demencia La invención se refiere a compuestos de dihidropiridina para su uso combinado con un inhibidor de colinesterasa para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos. La invención también se refiere a un inhibidor de colinesterasa para su uso combinado con un compuesto de dihidropiridina para el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos. Antecedentes de la Invención Los receptores de aminoácidos excitadores se clasifican en dos tipos generales. Los receptores que se acoplan directamente a la abertura de los canales catiónicos en la membrana celular de las neuronas se denominan "ionotrópicos". Este tipo de receptor se ha subdividido en al menos tres subtipos, que son definidos por las acciones despolarizantes del agonista selectivo N-metil-D-aspartato (NMDA), el ácido -amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4propiónico (AMPA), y el ácido kaínico. El segundo tipo general es la proteína G o receptor de aminoácidos excitadores "metabotrópico" acoplado a segundos mensajeros. Este segundo tipo, cuando es activado por los agonistas quisqualato, ibotenato, o ácido trans-1-aminociclopentano-1,3-dicarboxílico, conduce a la hidrólisis de fosfoinosítido en la célula postsináptica. Ambos tipos de receptores parecen no solo mediar las conexiones sinápticas normales durante el desarrollo, sino también el cambio de eficacia de la transmisión sináptica durante toda la vida. Schoepp et al, Trends Pharm Sci., 11:508 (1990); McDonald et al, Brain Res. Rev., 15:41 (1990). La excitación excesiva por los neurotransmisores puede ocasionar la degeneración y muerte de las neuronas. Se cree que esta degeneración está mediada en parte por las acciones excitotóxicas de los aminoácidos excitadores, glutamato y aspartato, en el receptor de NMDA, el receptor de AMPA, y el receptor de kainato. Esta acción excitotóxica es responsable de la pérdida de neuronas en trastornos cerebrovasculares tales como la isquemia cerebral o el infarto cerebral resultante de un abanico de afecciones, tales como el ictus tromboembólico o hemorrágico, el vasoespasmo cerebral, la hipoglicemia, el paro cardíaco, el estado epiléptico, la asfixia perinatal, anoxia tal como aquella por casi ahogamiento, cirugía pulmonar y traumatismo cerebral así como latirismo, enfermedades de Alzheimer, y Huntington. Patentes de los Estados Unidos Núms. 6.765.006 y 5.843.945. El documento US 2004/0023973 describe compuestos de 1,2-dihidropiridina y su uso como inhibidores de receptores no de NMDA, concretamente un receptor de AMPA. Shigeta et al. (CNS Drug Reviews, Branford, CT, US, vol. 7, núm. 4, 21 de Diciembre de 2001, 353-368) describen el uso de donepezilo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y describe los perfiles farmacodinámicos, farmacocinéticos y clínicos del donepezilo. El documento US 2006/0100249 describe composiciones que comprenden compuestos de 1,2-dihidropiridin-2-ona y un agente inmunorregulador o antiinflamatorio, y su uso en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. El documento US 2003/0144255 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de 4,4'diaminodifenilsulfona combinado con un compuesto que tiene actividad inhibidora de la colinesterasa, y su uso en el tratamiento de la demencia. Existe una necesidad en la técnica de nuevos compuestos y nuevos métodos pare el tratamiento de enfermedades y trastornos que puedan estar mediados hasta un cierto grado por los receptores de NMDA, los receptores de AMPA y/o receptores de kainato. La invención se refiere a éste, así como a otros, fines importantes. Compendio de la Invención ES 2 365 409 T3 La invención proporciona un compuesto para su uso combinado con donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente; donde el compuesto es 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La presente invención también proporciona un compuesto para su uso combinado con 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente; donde el compuesto es el donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2 La presente invención también proporciona el uso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso combinado con donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente. La presente invención también proporciona el uso de donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso combinado con 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente. El donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable y la 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridina, su sal farmacéuticamente aceptable, su hidrato o el hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en la presente invención puede ser (a) administrado separadamente al paciente o (b) administrado al paciente en forma de una composición farmacéutica. La demencia puede estar causada por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, o la enfermedad de Huntington. La combinación del compuesto de 1,2-dihidropiridina y donepezilo produce inesperadamente efectos sinérgicos en el tratamiento y/o la profilaxis de la demencia o los deterioros cognitivos. La combinación del compuesto de 1,2-dihidropiridina y donepezilo también produce inesperadamente efectos sinérgicos en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra el efecto del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona) sobre el contenido de dopamina, DOPAC, y HVA en los núcleos estriados de ratones. La Figura 2 muestra los efectos del donepezilo sobre el recambio de dopamina en los núcleos estriados de ratones. Las Figuras 3A-E muestran los efectos de una combinación del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona) y donepezilo sobre el recambio de dopamina, DOPAC, HVA, DOPAC/DA y HVA/DA, respectivamente, en los núcleos estriados de ratones. La Figura 4 muestra los efectos del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2ona) y la combinación del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona) y donepezilo sobre la toxicidad neuronal inducida por kainato en neuronas corticales. El * indica que p<0,05 vs. control, y # indica que p < 0,05 vs. donepezilo solo. La Figura 5 muestra el efecto del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona) y el tratamiento combinado del Compuesto A (esto es, 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona) y donepezilo sobre la toxicidad neural inducida por NMDA en neuronas corticales. El * indica que p < 0,05 vs. control. Descripción Detallada de la Invención ES 2 365 409 T3 "Paciente" hace referencia a animales, preferiblemente mamíferos, más preferiblemente seres humanos. El término "paciente" incluye hombres y mujeres; e incluye adultos, niños y neonatos. En una realización, el paciente puede ser un animal de compañía, tal como un perro o un gato. "Deterioros cognitivos" hace referencia a un déficit adquirido en una o más de la función de la memoria, la solución de problemas, la orientación, y la abstracción que afecta a la capacidad de un paciente para funcionar independientemente. "Demencia" hace referencia a un deterioro global de la función intelectual en clara inconsciencia, y está caracterizada por uno o más síntomas de desorientación, deterioro de la memoria, deterioro del juicio, y deterioro del intelecto. "Administrado separadamente" con referencia a la administración de dos o más compuestos para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades... 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1. Un compuesto para su uso combinado con donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente; donde el compuesto es 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 2. Un compuesto para su uso combinado con 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente; donde el compuesto es donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. 3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde el donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable, y la 3-(2cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, su sal farmacéuticamente aceptable, su hidrato o el hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables son (a) administrados separadamente al paciente o (b) administrados al paciente en forma de una composición farmacéutica. 4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde la demencia está causada por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, o la enfermedad de Huntington. 5. El uso de 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso combinado con donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente. 6. El uso de donepezilo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para su uso combinado con 3-(2-cianofenil)-5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus hidratos o un hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de (i) la enfermedad de Alzheimer en un paciente o (ii) la demencia o uno o más deterioros cognitivos en un paciente. 7. El uso de la reivindicación 5 o 6, donde el donepezilo o su sal farmacéuticamente aceptable, y la 3-(2-cianofenil)­ 5-(2-piridil)-1-fenil-1,2-dihidropiridin-2-ona, su sal farmacéuticamente aceptable, su hidrato o el hidrato de una de sus sales farmacéuticamente aceptables son (a) para su administración separadamente al paciente o (b) para su administración al paciente en forma de una composición farmacéutica. 8. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde la demencia está causada por la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, o la enfermedad de Huntington. ES 2 365 409 T3 21 ES 2 365 409 T3 22 ES 2 365 409 T3 23 ES 2 365 409 T3 24 ES 2 365 409 T3