COMPUESTOS Y COMPOSICIONES COMO INHIBIDORES DE PROTEÍNAS CINASAS.

Un compuesto con la Fórmula I: en la que: Y se selecciona entre N y C;

R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -X1NR9R9, -X10R10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)0- 2NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y - NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre NR9-, -O- y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10; en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo C1-6; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2006/031134.

Solicitante: IRM LLC.

Nacionalidad solicitante: Bermuda.

Dirección: HURST HOLME, 12 TROTT ROAD HAMILTON, HM 11 BERMUDAS.

Inventor/es: XIE, YONGPING, GRAY,NATHANAEL S, ZHANG,GUOBAO, WANG,XING, LIU,YI.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 9 de Agosto de 2006.

Fecha Concesión Europea: 29 de Septiembre de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D471/04 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D471/14 C07D 471/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D491/14 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/495 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con seis eslabones con dos nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. piperazina (A61K 31/48 tiene prioridad).
  • A61K31/53 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con tres nitrógenos como únicos heteroátomos de un ciclo, p. ej. clorazanil, melamina, (melarsoprol A61K 31/555).
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN [0001] La invención proporciona una nueva clase de compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y compuestos para uso en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos asociados a una actividad cinasa anormal o desregulada, particularmente enfermedades o trastornos que suponen la activación anormal de las cinasas Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, 1KKα, 1KKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] Las proteína cinasas representan una gran familia de proteínas, que desempeñan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares y que mantienen el control sobre la función celular. Una lista parcial no limitante de estas cinasas incluyen: las tirosina cinasas receptoras tales como la cinasa receptora del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-R), el receptor del factor de crecimiento nervioso, trkB, Met, y el receptor del factor de crecimiento de fibroblastos, FGFR3; tirosina cinasas no receptoras tales como Abl y la cinasa de fusión BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx y c-src; y serina/treonina cinasas tales como bRAF, c-RAF, sgk, MAP cinasas (por ejemplo, MKK4, MKK6, etc.) y SAPTC2α, SAPK2β y SAPK3. [0003] Connolly y col. (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nº 18, pp. 2415-2420, 1997) dan a conocer estudios de actividad estructural de inhibidores de tirosina cinasa de pirido[2,3-d]pirimidina de las tirosina cinasas PDGFr, bFGFr, y cSrc. [0004] El documento WO96/15128 da a conocer 6-arilpirido(2,3-d)pirimidinas y naftiridinas para uso como inhibidores de la proteína tirosina cinasa, y el tratamiento de la proliferación celular en dolencias tales como ateroesclerosis, reestenosis y psoriasis. [0005] El documento WO01/55147 da a conocer inhibidores de cinasa de pirido[2,3-d]pirimidina-2,7-diamina. [0006] El documento WO2005/034869 da a conocer la síntesis de una serie de naftiridinas sustituidas con fenilo para uso como inhibidores de cinasa. [0007] Se ha observado actividad cinasa aberrante en muchas enfermedades que incluyen trastornos proliferativos benignos y malignos, así como en enfermedades que resultan de una activación inapropiada de los sistemas inmunitario y nervioso. [0008] Los nuevos compuestos de esta invención inhiben la actividad de una o más proteína cinasas y por tanto, se espera que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a cinasas. RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0009] En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos con la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

en la que: [0011]10 Y se selecciona entre N y C; [0012] R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona

entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, X1NR9R9, -X1OR10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; [0013] en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)02NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con -NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; [0014] R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; [0015] R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; [0016] o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre -NR9-, -O-y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; [0018] R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10; [0019] en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a

3 radicales alquilo C1-6; y las sales y solvatos (por ejemplo, hidratos) farmacéuticamente aceptables de esos compuestos. [0020] En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto con la Fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más excipientes adecuados. [0021] En un tercer aspecto, la presente invención proporciona los compuestos para uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAP, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de las enfermedades. [0022] En un cuarto aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto con la Fórmula I en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la actividad cinasa, particularmente la actividad Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rskl, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y/o TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones [0023] "Alquilo" como grupo o como elemento estructural de otros grupos, por ejemplo alquilo sustituido con halo y alcoxi, puede ser de cadena lineal o ramificada. Alcoxi C1-4 incluye metoxi, etoxi, y similares. Alquilo sustituido con halo incluye trifluorometilo, pentafluoroetilo, y similares. [0024] "Arilo" significa una estructura anular aromática monocíclica o bicíclica fusionada que contiene de seis a diez átomos de carbono anulares. Por ejemplo, arilo puede ser fenilo o naftilo, preferentemente fenilo. "Arileno" significa un radical divalente derivado de un grupo arilo.

"Heteroarilo" es como se ha definido anteriormente para arilo, en el que uno o más de los miembros del anillo es un heteroátomo. Por ejemplo, heteroarilo C110, como se usa en esta solicitud, incluye piridilo, indolilo, indazolilo, quinoxalinilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzo[1,3]dioxol, imidazolilo, benzoimidazolilo, pirimidinilo, furanilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, tienilo, etc. [0026] "Cicloalquilo" significa una estructura anular monocíclica, bicíclica fusionada o policíclica con enlaces puente, saturada o parcialmente insaturada, que contiene el número de átomos anulares indicados. Por ejemplo, cicloalquilo C3-10 incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc. [0027] "Heterocicloalquilo" significa cicloalquilo, como se define en esta solicitud, siempre que uno o más de los carbonos anulares indicados estén sustituidos por un resto seleccionado entre -O-, -N=, -NMR-, -C(O)-, -S-, -S(O)-o -S(O)2-, en la que R es hidrógeno, alquilo C1-4 o un grupo protector del nitrógeno. Por ejemplo, heterocicloalquilo C3-8 como se usa en esta solicitud para describir compuestos de la invención incluye morfolino, pirrolidinilo, pirrolidinil-2-ona, piperacinilo, piperidinilo, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ilo, etc. [0028] "Halógeno" (o halo) preferentemente representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. [0029] "Panel de cinasas" es una lista de cinasas que comprende la Abl (humana), Abl(T315I), JAK2, JAK3, ALK, JNK1α1, ALK4, KDR, Aurora-A, Lck, Blk, MAPK1, Bmx, MAPKAP-K2, BRK, MEK1, CaMKII (rata), Met, CDK1/ciclina B, p70S6K, CHK2, PAK2, CK1, PDGFRα, CK2, PDK1, c-kit, Pim-2, c-RAF, PKA(h), CSK, PKBα, cSrc, PKCα, DYRK2, Plk3, EGFR, ROCK-1, Fes, Ron, FGFR3, Ros, Flt3, SAPK2α, Fms, SGK, Fyn, SIK, GSK3β, Syk, IGF-1R, Tie-2, IKKβ, TrKB, IR, WNK3, IRAK4, ZAP-70, ITK, AMPK (rata), LIMK1, Rsk2, Ax1, LKB1, SAPK2β,...

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto con la Fórmula I:

**(Ver fórmula)**

5 en la que: Y se selecciona entre N y C; R1 se selecciona entre hidrógeno y -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, -X1NR9R9, -X10R10, arilo C6-10-alquilo C0-4, heteroarilo C1-10-alquilo C0-4, cicloalquilo C3-12-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que X1 es alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R10 es arilo C6-10-alquilo C1-4; en la que dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales seleccionados independientemente entre hidroxi, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, -S(O)0-2R9, -NR9S(O)02NR9R9, -C(O)NR9R9, -OX2NR9R9 y heterocicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente y R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12; en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; o R2 y R4, junto con los átomos a los que R2 y R4 están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 5 miembros que contiene un heteroátomo o un grupo seleccionado entre NR9-, -O-y -S-; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C1-6;

R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10; en la que cualquier heteroarilo de R6 está opcionalmente sustituido con 1 a 3 radicales alquilo C1-6; y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

en la que: R2 se selecciona entre NR9C(O)R9, NR9C(O)R11, NR9C(O)X2NR9R9 y NR9C(O)X2NR9R11; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R11 se selecciona entre arilo C6-10-alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-12, en la que cualquier arilo o cicloalquilo de R11 está opcionalmente sustituido con alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alcoxi C1-10 y alquilo C1-10 sustituido con halo; R3 y R4 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6; R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo.

3. El compuesto según la reivindicación 2 en el que: R2 se selecciona entre

NHC(O)R11, -NHC(O)NHC(CH3)3 y NHC(O)CH2N(CH3)2; en la que R11 es fenilo 20 opcionalmente sustituido con trifluorometilo.

4. El compuesto según la reivindicación 3 seleccionado entre N-[3-(2-(3trifluorometil)-benzoilamino-[1,6]naftiridin-3-il)-2,4-dicloro-fenil]-3-trifluorometilbenzamida; N-{2,4-dicloro-3-[2-(3-fenil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3trifluorometil-benzamida; N-{3-[2-(3-terc-butil-ureido)-[1,6]naftiridin-3-il]-2,4dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; y N-{2,4-dicloro-3-[2-(2-dimetilaminoacetilamino)-[1,6]naftiridin-3-il]-fenil}-3-trifluorometil-benzamida.

5. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ib:

**(Ver fórmula)**

en la que: R1 se selecciona entre -NR7R8; en la que R7 se selecciona entre hidrógeno y alquilo C16; R8 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, arilo C6-10-alquilo C0-4 y heterocicloalquilo C3-8-alquilo C0-4; en la que dicho arilo o heterocicloalquilo de R8 está opcionalmente sustituido con -OX2NR9R9; en la que X2 se selecciona entre un enlace y alquileno C1-4; y cada R9 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-6; R2 es -NR9C(O)X2NR9R9; en la que X2 y R9 son como se ha descrito anteriormente; R3 y R4 son halo; y R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo.

6. El compuesto según la reivindicación 5 en la que R1 se selecciona entre amino y etilamino; R2 es -NHC(O)NHC(CH3)3; R3 y R4 son cloro; y R5 es trifluorometilo.

7. El compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre: N-{3-[2amino-7-(3-terc-butil-ureido)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butil-ureido)-2-etilamino-pirido[2,3d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3-trifluorometil-benzamida; N-{3-[7-(3-terc-butilureido)-2-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il]-2,4-dicloro-fenil}-3trifluorometil-benzamida; y N-(3-{7-(3-terc-butil-ureido)-2-[4-(2-dietilamino-etoxi)fenilamino]-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il}-2,4-dicloro-fenil)-3-trifluorometil-benzamida.

8. El compuesto según la reivindicación 1 con la Fórmula Ic: en la que:

**(Ver fórmula)**

Y se selecciona entre N y C;

Z se selecciona entre NR9, O y S; en la que R9 se selecciona entre hidrógeno y alquilo

C1-6;

R3 es halo;

R5 es alquilo C1-6 sustituido con halo; y

R6 se selecciona entre hidrógeno y heteroarilo C1-10.

9. El compuesto según la reivindicación 8 en la que Y es C; Z se selecciona entre O y NH; R3 es cloro; R5 es trifluorometilo y R6 es hidrógeno.

10. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en combinación con un excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para el tratamiento de una enfermedad en un animal en el que la inhibición de la actividad cinasa puede prevenir, inhibir o mejorar la patología y/o sintomatología de la enfermedad.

12. El compuesto para uso en terapia según la reivindicación 11 en el que la cinasa se selecciona entre Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB.

13. Uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en un animal

en el que la actividad cinasa de Abl, Bcr-Abl, BMX, BTK, CHK2, b-RAF, c-RAF, CSK, c-SRC, Fes, FGFR3, Flt3, IKKα, IKKβ, JNK2α2, Lck, Met, MKK4, MKK6, MST2, NEK2, p70S6K, PDGFRβ, PKA, PKBα, PKD2, Rsk1, SAPK2α, SAPK2β, SAPK3, SGK, Tie2 y TrkB, contribuye a la patología y/o sintomatología de la

5 enfermedad.


 

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