COMPUESTO WS727713.
Un compuesto WS727713 sustancialmente puro que tiene las siguientes propiedades:
(a) Fórmula molecular: C30H44N8O8 (b) Espectro de resonancia magnética nuclear de 1 H: (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (1H, s, intercambiable); 8,76 (1H, d, J = 7,5 Hz, intercambiable); 8,23 (1H, d, J = 5 Hz, intercambiable); 7,76 (1H, dd, J = 8,5 y 3 Hz, intercambiable); 7,25 - 7,17 (5H, m); 5,71 (1H, dd, J = 10,5 y 5 Hz); 5,08 (1H, dd, J = 11 y 4 Hz, intercambiable); 5,03 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,92 (1H, m); 4,85 (1H, m); 4,83 (1H, d, J = 3 Hz, intercambiable); 4,76 (1H, br d, J = 12 Hz, intercambiable); 4,12 (1H, dd, J = 16,5 y 8,5 Hz); 3,65 (1H, dd, J = 16,5 y 3 Hz), 3,58 (1H, m); 3,07 (1H, dd, J = 13,5 y 8,5 Hz); 2,94 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,86 (1H, dd, J = 13,5 y 6 Hz); 2,73 - 2,68 (2H, m); 2,58 (1H, m); 2,24 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,08 (1H, br d, J = 14 Hz); 1,88 (1H, m); 1,67 (1H, m); 1,55 (1H, m); 1,42 - 1,36 (2H, m); 1,21 (1H, m); 1,19 (3H, d, J = 7 Hz); 1,09 (1H, m); 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz). c) Espectro de resonancia magnética nuclear de 13 C: (125 MHz, DMSO-d6) δ 173,8 (s); 171,7 (s); 170,4 (s); 169,8 (s); 169,1 (s); 167,6 (s); 137,2 (s); 129,2 (d) x2; 128,0 (d) x2; 126,3 (d); 60,2 (d); 53,2 (t); 51,1 (d); 50,8 (d); 49,6 (d); 47,4 (d); 47,0 (t); 44,7 (d); 41,2 (t); 36,4 (t); 35,4 (t); 33,2 (t); 23,6 (d); 23,5 (t); 23,1 (q); 21,7 (q); 21,0 (t); 15,8 (q)
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2005/005653.
Solicitante: ASTELLAS PHARMA INC..
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 3-11, NIHONBASHI-HONCHO 2-CHOME, CHUO-KU TOKYO 103-8411 JAPON.
Inventor/es: MURAMATSU, HIDEYUKI, TAKASE, SHIGEHIRO, OTSUKA, TAKANAO, UEDA, HIROTSUGU, FUJIE,Keiko, HASHIMOTO,Michizane.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 22 de Marzo de 2005.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K35/74 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 35/00 Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción. › Bacterias (uso terapéutico de una proteína de la bacteria A61K 38/00).
- A61K8/99 A61K […] › A61K 8/00 Cosméticos o preparaciones similares para el aseo. › a partir de otros microorganismos distintos de algas u hongos, p. ej. protozoos o bacterias.
- A61Q19/00 A61 […] › A61Q USO ESPECIFICO DE COSMETICOS O DE PREPARACIONES SIMILARES PARA EL ASEO. › Preparaciones para el cuidado de la piel.
- C12P1/06 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 1/00 Preparación de compuestos o de composiciones, no prevista en los grupos C12P 3/00 - C12P 39/00, utilizando microorganismos o enzimas; Procedimientos generales de preparación de compuestos o composiciones que utilizan microorganismos o enzimas. › utilizando actinomicetos.
- C12R1/01 C12 […] › C12R SISTEMA DE INDEXACION ASOCIADO A LAS SUBCLASES C12C - C12Q, RELATIVO A LOS MICROORGANISMOS. › C12R 1/00 Microorganismos. › Bacterias o actinomicetos.
Clasificación PCT:
- A61K35/74 A61K 35/00 […] › Bacterias (uso terapéutico de una proteína de la bacteria A61K 38/00).
- C12N1/20 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › Bacterias; Sus medios de cultivo.
- C12P1/06 C12P 1/00 […] › utilizando actinomicetos.
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania.
PDF original: ES-2358352_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto que es útil como medicamento o como producto cosmético, a un proceso para producirlo, a una composición farmacéutica que lo comprende y a un uso del mismo.
Antecedentes de la técnica 5
Las melanocortinas (MC) son un grupo de hormonas peptídicas que derivan de modificaciones post-traducción por ruptura enzimática de la preprohormona. Las MCs incluyen hormonas estimulantes de melanocitos (MSH) tales como α-MSH, β-MSH y γ-MSH, así como la hormona adenocorticotrópica (ACTH). Estas MCs regulan varias funciones fisiológicas a través de receptores de MC de membrana (MC-Rs). Se han clonado y caracterizado cinco MC-Rs (MC1-R, MC2-R, MC3-R, MC4-R y MC5-R). El MC1-R (el primero descubierto como receptor de MSH) se expresa en 10 melanocitos integumentales y está implicado en la pigmentación de melanina epidermal y en la coloración animal.
Recientemente, se ha descubierto que el MC1-R está implicado en el dolor y la inflamación, y que el ARNm de MC1-R se expresa en células inflamatorias tales como neutrófilos o células mononucleares. Es probable que el MC1-R sea el responsable de las acciones inhibidoras de la α-MSH sobre la producción de óxido nítrico en monocitos y la migración de neutrófilos. Las evidencias han demostrado que las moléculas de α-MSH reducen la reacción inflamatoria en 15 modelos animales de respuestas inflamatorias en humanos. La α-MSH reduce la inflamación inducida en piel de ratón con irritantes generales. Asimismo, la α-MSH inhibe el edema de zarpa de ratón inducido por carrageno. De este modo, es de esperar que los agonistas de MC1-R sean útiles como medicamento contra la reacción inflamatoria.
La patente US 3.853.836 describe péptidos con actividad psicofarmacológica y derivados funcionales de dichos péptidos. La estructura de dichos péptidos es lineal. 20
La patente WO 01/55106 describe nuevas aminas aromáticas y el uso de dichas aminas para el tratamiento de la obesidad, la anorexia, la inflamación, trastornos mentales y otras enfermedades asociadas a los receptores de melanocortina o sistemas relacionados.
La patente US 6.133.003 describe el uso de microorganismo de la familia Pseudonocardiaceae para la producción de vainillina con altos rendimientos a partir de ácido ferúlico. Los microorganismos son dos cepas de Amycolatopsis. 25
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que es útil como modulador de receptores de melanocortina, a un proceso para producirlo, a una composición farmacéutica o cosmética que lo comprende, y al uso del mismo.
Más particularmente, se refiere a un compuesto agonista de receptor de melanocortina que tiene un efecto reductor sobre la reacción inflamatoria. 30
Los inventores de esta invención también han descubierto que un modulador de receptor de melanocortina, a saber, WS727713, presenta un potente efecto antiinflamatorio. Por tanto, un modulador de receptor de melanocortina, a saber, WS727713, es útil como ingrediente activo de un agente antiinflamatorio y es útil como agente terapéutico o profiláctico para enfermedades que responden a la regulación de receptores de melanocortina tales como la lesión de isquemia/reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro, enfermedades inflamatorias renales, hepatitis, 35 sepsis/choque séptico, artritis reumatoide (AR), artritis de gota, artritis crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, hipersensibilidad al contacto, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD, del inglés “inflammatory bowel disease”), enfermedad funcional del intestino, uveítis (especialmente en el síndrome de Behcet y en la sarcoidosis), vasculitis, enfermedad celíaca.
Por consiguiente, un objeto de esta invención es proporcionar un compuesto que presente las actividades biológicas 40 comentadas.
Otro objeto de esta invención es proporcionar un proceso para la producción de WS727713 mediante la fermentación de la cepa de descrita anteriormente o de cualquier mutante de la misma que sea capaz de producir WS727713 en un medio de cultivo.
Otro objetivo adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica que contenga, como ingrediente 45 activo, el compuesto WS727713.
Otro objetivo adicional de esta invención es proporcionar un uso de WS727713, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y la prevención de enfermedades y lesiones inflamatorias agudas y crónicas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Un compuesto WS727713 sustancialmente puro que tiene las siguientes propiedades: 50
(a) Fórmula molecular: C30H44N8O8
(b) Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H: (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (1H, s, intercambiable); 8,76 (1H, d, J = 7,5 Hz, intercambiable); 8,23 (1H, d, J = 5 Hz, intercambiable); 7,76 (1H, dd, J = 8,5 y 3 Hz, intercambiable); 7,25 – 7,17 (5H, m); 5,71 (1H, dd, J = 10,5 y 5 Hz); 5,08 (1H, dd, J = 11 y 4 Hz, intercambiable); 5,03 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,92 (1H, m); 4,85 (1H, m); 4,83 (1H, d, J = 3 Hz, intercambiable); 4,76 (1H, br d, J = 12 Hz, intercambiable); 4,12 5 (1H, dd, J = 16,5 y 8,5 Hz); 3,65 (1H, dd, J = 16,5 y 3 Hz), 3,58 (1H, m); 3,07 (1H, dd, J = 13,5 y 8,5 Hz); 2,94 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,86 (1H, dd, J = 13,5 y 6 Hz); 2,73 – 2,68 (2H, m); 2,58 (1H, m); 2,24 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,08 (1H, br d, J = 14 Hz); 1,88 (1H, m); 1,67 (1H, m); 1,55 (1H, m); 1,42 – 1,36 (2H, m); 1,21 (1H, m); 1,19 (3H, d, J = 7 Hz); 1,09 (1H, m); 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz).
c) Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C: (125 MHz, DMSO-d6) δ 173,8 (s); 171,7 (s); 170,4 (s); 169,8 10 (s); 169,1 (s); 167,6 (s); 137,2 (s); 129,2 (d) x2; 128,0 (d) x2; 126,3 (d); 60,2 (d); 53,2 (t); 51,1 (d); 50,8 (d); 49,6 (d); 47,4 (d); 47,0 (t); 44,7 (d); 41,2 (t); 36,4 (t); 35,4 (t); 33,2 (t); 23,6 (d); 23,5 (t); 23,1 (q); 21,7 (q); 21,0 (t); 15,8 (q).
(2) Una cepa de actinomycetes que pertenece al género Pseudonocardia, que tiene el número de depósito FERM BP-7570.
(3) Un compuesto que presenta actividad moduladora de receptor de melanocortina, que se obtiene cultivando la 15 cepa de actinomycetes mencionada en (2) en un medio de cultivo, y recuperar el compuesto del caldo de cultivo.
(4) Un proceso para producir el compuesto WS727713 mencionado en (1), que comprende cultivar, en un medio de cultivo, la cepa de actinomycetes mencionada en (2), o cualquier mutante de la misma que sea capaz de producir WS727713, y recuperar el compuesto del caldo de cultivo.
(5) El proceso mencionado en (4), en el que la cepa de actinomycetes es la cepa de actinomycentes mencionada 20 en (2).
(6) Una composición farmacéutica o cosmética que contiene el compuesto WS727713 mencionado en (1), o una sal del mismo, y un vehículo o excipiente sustancialmente no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
(7) Un compuesto como el mencionado en (1) para su uso como medicamento o producto cosmético.
(8) Un modulador de receptor de melanocortina que comprende un compuesto como el mencionado en (1) o una 25 sal del mismo.
(9) El uso de un compuesto como el mencionado en (1), o de una sal del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o lesión inflamatoria crónica y aguda.
(10) Una composición farmacéutica para tratar o prevenir la lesión de isquemia/reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y del riñón, hepatitis, sepsis/choque séptico, artritis reumatoide (AR), artritis de gota, artritis 30 crónica juvenil, osteoartritis, nefritis, hipersensibilidad al contacto, enfermedad inflamatoria del intestino (IBD), enfermedad funcional del intestino, uveítis (especialmente en el síndrome de Behcet y en la sarcoidosis), vasculitis, enfermedad celíaca, que comprende un compuesto como el mencionado en (1) o una sal del mismo y un vehículo o excipiente sustancialmente no tóxico y farmacéuticamente aceptable.
(11) El uso de un compuesto como el mencionado en (1), o de una sal del mismo, para la fabricación de un 35 medicamento para tratar o prevenir la lesión de isquemia/reperfusión, enfermedades inflamatorias del cerebro y del riñón, hepatitis, sepsis/choque séptico, artritis reumatoide (AR),... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto WS727713 sustancialmente puro que tiene las siguientes propiedades:
(a) Fórmula molecular: C30H44N8O8
(b) Espectro de resonancia magnética nuclear de 1H: (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,76 (1H, s, intercambiable); 8,76 (1H, d, J = 7,5 Hz, intercambiable); 8,23 (1H, d, J = 5 Hz, intercambiable); 7,76 (1H, dd, J = 8,5 y 3 Hz, 5 intercambiable); 7,25 – 7,17 (5H, m); 5,71 (1H, dd, J = 10,5 y 5 Hz); 5,08 (1H, dd, J = 11 y 4 Hz, intercambiable); 5,03 (1H, m); 4,99 (1H, m); 4,92 (1H, m); 4,85 (1H, m); 4,83 (1H, d, J = 3 Hz, intercambiable); 4,76 (1H, br d, J = 12 Hz, intercambiable); 4,12 (1H, dd, J = 16,5 y 8,5 Hz); 3,65 (1H, dd, J = 16,5 y 3 Hz), 3,58 (1H, m); 3,07 (1H, dd, J = 13,5 y 8,5 Hz); 2,94 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,86 (1H, dd, J = 13,5 y 6 Hz); 2,73 – 2,68 (2H, m); 2,58 (1H, m); 2,24 (1H, br d, J = 13 Hz); 2,08 (1H, br d, J = 14 Hz); 1,88 (1H, m); 1,67 (1H, m); 1,55 10 (1H, m); 1,42 – 1,36 (2H, m); 1,21 (1H, m); 1,19 (3H, d, J = 7 Hz); 1,09 (1H, m); 0,76 (3H, d, J = 6,5 Hz); 0,75 (3H, d, J = 6,5 Hz).
c) Espectro de resonancia magnética nuclear de 13C: (125 MHz, DMSO-d6) δ 173,8 (s); 171,7 (s); 170,4 (s); 169,8 (s); 169,1 (s); 167,6 (s); 137,2 (s); 129,2 (d) x2; 128,0 (d) x2; 126,3 (d); 60,2 (d); 53,2 (t); 51,1 (d); 50,8 (d); 49,6 (d); 47,4 (d); 47,0 (t); 44,7 (d); 41,2 (t); 36,4 (t); 35,4 (t); 33,2 (t); 23,6 (d); 23,5 (t); 23,1 (q); 21,7 (q); 21,0 (t); 15 15,8 (q).
2. Una cepa de actinomycetes que pertenece al género Pseudonocardia, que tiene el número de depósito FERM BP-7570.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se obtiene cultivando la cepa de actinomycetes mencionada en Reivindicación 2 en un medio de cultivo, y recuperar el compuesto del caldo de cultivo. 20
4. Un proceso para producir el compuesto WS727713 de la Reivindicación 1, que comprende cultivar, en un medio de cultivo, la cepa de actinomycetes mencionada en la Reivindicación 2, o cualquier mutante de la misma que sea capaz de producir WS727713, y recuperar el compuesto del caldo de cultivo.
5. El proceso de la Reivindicación 4, en el que la cepa de actinomycetes es la cepa de actinomycentes de la Reivindicación 2. 25
6. Una composición farmacéutica que contiene el compuesto WS727713 de la Reivindicación 1, o una sal del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico.
7. El compuesto de la Reivindicación 1, o una sal del mismo, para su uso como medicamento o producto cosmético.
8. Un modulador de receptor de melanocortina que comprende un compuesto como de la Reivindicación 1, o una sal del mismo. 30
9. El uso de un compuesto de la Reivindicación 1, o de una sal del mismo, para su uso para tratar o prevenir una enfermedad o lesión inflamatoria crónica y aguda.
10. El compuesto de la Reivindicación 9, en el que la enfermedad inflamatoria aguda y crónica es una enfermedad inflamatoria del intestino.
11. El compuesto de la Reivindicación 10, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o 35 colitis ulcerativa.
12. El uso del compuesto de la Reivindicación 1, o de una sal del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir enfermedades o lesiones inflamatorias crónicas y agudas.
13. El uso de la Reivindicación 12, en el que la enfermedad inflamatoria aguda y crónica es una enfermedad inflamatoria del intestino. 40
14. El compuesto de la Reivindicación 13, en el que la enfermedad inflamatoria del intestino es enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa.
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