Compuesto para la extracción selectiva de estroncio (II) y plomo (II).

El receptor macrocíclico N,N'-Bis[(6-carboxy-2-pyridil)methyl]-4,13-diaza-18-crown-6 (H2bp18c6) es adecuado para la complejación selectiva de los iones Sr(II) y Pb (II) frente a Ca(II), lo cual puede permitir utilizarlo en quelatoterapia, en caso de intoxicación por plomo o en caso de exposición a 90Sr radiactivo.

En la actualidad se administran agentes quelatantes para tratar tanto la intoxicación por plomo como por 90Sr pero la mayor limitación reside en su baja selectividad frente al calcio.

El agente quelatante propuesto presenta una gran selectividad para Pb(II) y Sr(II) frente al Ca(II) a la vista de las constantes de estabilidad de los complejos o, lo que es más útil desde el punto de vista de su aplicación en un medio fisiológico; a la vista de los valores de pM, definido como:

pM = -log[M]libre a pH = 7,4 para [M(II)] = 1 {mi}M, [L] = 10 {mi}M.

Compuesto para la extracción selectiva de estroncio(II) y plomo(II).

Objeto de la invención

La presente invención se refiere a la aplicación del macrociclo N,N'-Bis[(6-carboxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-corona-6 (H₂bp18c6) para la extracción selectiva de estroncio(II) y plomo(II) frente a iones metálicos endógenos como el calcio(II) y el zinc(II). Esta propiedad puede permitir aplicarlo en medios fisiológicos y por lo tanto en quelatoterapia para el tratamiento de pacientes aquejados de intoxicaciones agudas debido a la ingestión de Sr(II) o Pb(II).

El macrociclo citado forma quelatos de elevada estabilidad termodinámica con Sr(II) y Pb(II), siendo esta estabilidad mucho mayor que la de los complejos con el Ca(II), por lo tanto será selectivo para complejar Sr(II) y Pb(II) en presencia de Ca(II), como se demuestra también a la vista de los valores de pM, definido como:

pM = -log[M]_libre a pH = 7.4 para [M(II)] = 1 μM, [L] = 10 μM

Este parámetro es más útil, desde el punto de vista de su aplicación en un medio fisiológico, puesto que se aproxima a las condiciones reales de este medio.

Antecedentes de la invención

La intoxicación por metales pesados ha sido una preocupación constante de las distintas sociedades desde eras preindustriales, ya en el imperio Romano se describen casos de intoxicación por plomo debidos fundamentalmente al uso de plomo en las vajillas y utensilios de cocina así como al consumo de vino contaminado con plomo. La exposición al plomo sigue siendo un problema hoy en día por el uso masivo de gasolina con plomo durante años y por su presencia en munición de caza, pinturas, estabilizantes de PVC, tuberías de conducción de agua potable doméstica, etc...

El envenenamiento por plomo afecta especialmente a los niños pequeños que pueden absorber hasta un 50% del plomo ingerido (Goyer, R. A. Handbook on Toxicity of Inorganic Compounds, Eds.: Seiler, H. G.; Sigel, A.; Sigel, H., Marcel Dekker; New York, 1988, pp. 359-382.). Una vez ingerido y absorbido en el tracto gastrointestinal, el plomo el plomo se acumula en tejidos blandos y en órganos vitales como riñones, hígado o cerebro donde se une a restos de tipo tiol o fosfato de de proteínas, ácidos nucléicos y membranas celulares [a) Sigel, H.; Da Costa, C. P.; Martin, R. B. Coord. Chem. Rev. 2001, 219-221, 435-461; b) Sigel, H.; Fischer, B. E.; Farkas, E. Inorg. Chem. 1983, 22, 925-934; c) Tajimir-Riahi, H. A.; Langlais, M.; Savoie, R. Nucleic Acids Res. 1988, 16, 751-762; d) Kazantis, G. Poisoning, Diagnosis and Treatment (Eds.: Vale, J. A.; Meredith, T. J.), Update Books, London. 1981, pp. 171-175; e) Baltrop, D. Poisoning, Diagnosis and Treatment (Eds.: Vale, J. A.; Meredith, T. J.), Update Books, London. 1981, pp.178-185] originando graves problemas de tipo neurológico y/o hematológico [a) Lanphear, B. P.; Hornung, R.; Khoury, J.; Yolton, K.; Baghurst, P.; Bellinger, D. C.; Canfield, R. L.; Dietrich, K. N.; Bornschein, R.; Greene, T.; Rothenberg, S. J.; Needleman, H. L.; Schnaas, L.; Wasserman, G.; Graziano, J.; Roberts, R. Environmental Health Perspectives, 2005, 113, 894-899; b) Castellino, C.; Caselino, P.; Sannolo, N. Inorganic Lead Exposure: Metabolism and Intoxication, Lewis, Boca Ratón, FL, 1994].

Otro de los metales pesados que puede generar problemas de salud es el estroncio 90 radiactivo (⁹⁰Sr). Durante incidentes como el de la central nuclear de Chernobil se liberaron a la atmósfera cantidades ingentes de ⁹⁰Sr [Balonov, M. I.; Anspaugh, L. R.; Bouville, A.; Likhtarev, I. A. Contribution of internal exposures to the radiological consequences of the chernobyl accident. Radiat. Prot. Dosis. 2007, 127(1-4), 491-496], el cual es radiactivo y tiene un tiempo de vida media relativamente largo 28.8 años. Además, su descomposición mediante la emisión β libera gran cantidad de energía [W. B. Li, V. Hollriegl, P. Roth, U. Oeh, Radiat. Environ. Biophys. 2006, 45, 115-124], Este ⁹⁰Sr una vez que entra en el cuerpo se fija fuertemente en los huesos, donde sustituye al calcio y se convierte en una fuente de radiación continua intensa y localizada que puede derivar en la formación de diferentes tipos de cáncer [Spiers, F. W.; Vaughan, Janet. The toxicity of the bone seeking radionuclides. Leuk. Res. 1989, 13(5), 347-50]. Por estos motivos ambos metales suponen una importante preocupación desde el punto de vista de la salud humana y desde el punto de vista medioambiental.

Para tratar la intoxicación por plomo así como para protegerse frente a una exposición a ⁹⁰Sr se han usado diferentes tipos de tratamiento, entre los que destaca la quelatoterapia, la cual muestra una mayor efectividad en el caso de la intoxicación por plomo mientras que en el caso del estroncio la efectividad es muy limitada puesto que una vez fijado en los huesos es difícil de eliminar [Sonawane, V. R.; Jagtap, V. S.; Pahuja, D. N.; Rajan, M. G. R.; Samuel, A. M. Difficulty in dislodging in vivo fixed radiostrontium. Health Physics 2004, 87(1), 46-50]. Al parecer, esta dificultad está asociada con la baja selectividad frente al calcio de los agentes quelatantes usados, o bien con una cinética de formación del complejo lenta. Los agentes quelatantes ensayados hasta la fecha para la eliminación de ⁹⁰Sr son prácticamente los mismos que los que se usan en el caso de intoxicación por plomo, de entre los que podemos destacar el ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), el 2,3-mercaptopropanol (BAL), el ácido dimercapto succinico (DMSA) y el ácido dietilentriaminopentaacético (DTPA) [C. L. Seaton, J. Lasman, D. R. Smith, Toxicol. Appl. Pharmacol. 1999, 159, 153-160. M. Sillanpaa, A. Oikari, Chemosphere 1996, 32, 1485-1497. Y. Liao, J. Zhang, Y. Jin, C. Lu, G. Li, F. Yu, X. Zhi, L. An, J. Yang, Biometals 2008, 21, 1-8. Llobet, Juan M.; Colomina, Ma Teresa; Domingo, José L.; Corbella, Jacinto. Lack of effectiveness of several chelators in removing internally deposited strontium from mice following repeated parenteral strontium administration. Vet. Hum. Toxicol. 1992, 34(1), 7-9; Ortega, Arturo; Gómez, Mercedes; Domingo, José L.; Corbella, Jacinto. The removal of strontium from the mouseby chelating agents. Arch. Environ. Contam. Toxicol. 1989, 18(4), 612-16.]

Descripción de la invención

En la figura 1 se presenta la formula estructural del receptor macrocíclico N,N'-Bis[(6-carboxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-corona-6 (H₂bp18c6). Este receptor forma complejos muy estables con Pb(II) y Cd(II) y además es selectivo frente al Ca(II) puesto que la constante de estabilidad con este ión es notablemente menor tal y como se muestra a continuación y se compara los valores de las constantes de estabilidad y de protonación de otros agentes quelatantes habituales:

[a] C. A. Chang, M. E. Rowland, Inorg. Chem. 1983, 22, 3866-3869.

[b] E. Brücher, B. Gyori, J. Emri, S. Jakab, Z. Kovacs, P. Solymosi, I. Toth, J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1995, 3353-3357.

[c] (1) Lacoste, R. G.; Christoffers, G. V.; Martell, A. E. J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 2385-2388; (2) Martell, A. E.; Motekaitis, R. J.; Smith, R. M. NIST Critically selected stability constants of metal complexes database. Versión 8.0 for windows. Gaithersburg, MD: National Institute of Standards and Technology, Standard Reference Data Program, 2004.

[d] Costa, J.; Delgado, R.; Drew, M. G. B.; Félix, V. J. Chem. Soc., Daton Trans. 1999, 4331-4339.

Donde las abreviaturas representan:

bp18c6: N,N'-Bis[(6-carboxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-corona-6

oddm: (N,N'-(bis malónico)-4,13-diaza-18-corona-6)

odda: (N,N'-(bis acético)-4,13-diaza-18-corona-6)

edta: ácido etilendiaminotetraacético

Py2[18]aneN₂O₄: (N,N'-bis[(2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-corona-6).

Donde las constantes se han medido mediante potenciometría y en disoluciones a las que...

1. Compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) de fórmula C₂₆H₃₆N₄O₈•(N,N'-Bis[(6-carboxi-2-piridil)metil]-4,13-diaza-18-corona-6) cuya fórmula estructural se representa en la figura 1.

2. Compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1 en su forma desprotonada forma complejos muy estables con Sr(II) y Pb(II).

3. USo del compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1 y 2, en su forma desprotonada, para complejar de forma selectiva a Pb(II) frente a Ca(II) y Zn(II).

4. Uso del compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1,2 y 3 para complejar de forma selectiva a Sr(II) frente a Ca(II).

5. Compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1, 2, 3 y 4 presenta una selectividad Sr(II)/Ca(II) mayor que los agentes quelatantes usados hasta el momento para tratar la intoxicación por Sr(II).

6. Compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1, 2, 3, 4 y 5 presenta una selectividad Pb(II)/Ca(II) mayor que los agentes quelatantes usados hasta el momento para tratar la intoxicación por Pb(II).

7. Uso del compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 y 6 para separar Pb(II) y Sr(II) de forma eficiente del Ca(II).

8. Uso del compuesto para la extracción selectiva de plomo(II) y estroncio(II) descrito en la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 para el tratamiento de la intoxicación por Pb(II) o por la exposición a ⁹⁰Sr, en caso de superar los ensayos clínicos pertinentes.