Una composición que comprende un polipéptido SPARC, un inhibidor de la angiogénesis y paclitaxel unido aalbúmina para su uso en el tratamiento de un tumor de mamífero.

Composiciones que comprenden polipéptidos SPARC

5 Antecedentes de la invención

El agente anticancerígeno paclitaxel, comercializado con la marca registrada Taxol® por Bristol Myers Squibb, ha sido actualmente aprobado para el tratamiento de varios cánceres que incluyen cáncer de ovario, pulmón y mama. Una limitación importante al uso de paclitaxel es su mala solubilidad. Por consiguiente, la formulación de Taxol® contiene Cremophor® EL como vehículo solubilizante, pero la presencia de Cremophor® en esta formulación se ha ligado a graves reacciones de hipersensibilidad en animales (Lorenz y col., Agents Actions 7, 63-67, 1987) y seres humanos (Weiss y col., J. Clin. Oncol. 8, 1263-1268, 1990) . Por consiguiente, los pacientes que reciben Taxol® requieren premedicación con corticosteroides (dexametasona) y antihistamínicos para reducir la hipersensibilidad y anafilaxis que se produce debido a la presencia de Cremophor®.

A diferencia, Abraxane®, también conocido como ABI-007, es una formulación de de paclitaxel nanopartículas de albúmina libre de Cremophor®, comercializado por Abraxis Oncology. El uso de una nanopartícula de albúmina como vehículo produce la formación de un coloide cuando se reconstituye con solución salina. Basándose en estudios clínicos, se ha mostrado que el uso de Abraxane® se caracteriza por reducidas reacciones de hipersensibilidad en comparación con Taxol®. Por consiguiente, no se requiere premedicación para pacientes que reciben Abraxane®.

Otra ventaja de la formulación de nanopartículas de albúmina es que excluyendo emulsionantes tóxicos es posible administrar mayores dosis de paclitaxel a intervalos más frecuentes que lo que actualmente es posible con Taxol®. Existe la posibilidad de que pudiera observarse eficacia potenciada en tumores sólidos como consecuencia de (i)

mayores dosis tolerables (300 mg/m2) , (ii) mayor semivida, (iii) disponibilidad para el tumor local prolongada y/o (iv) liberación in vivo sostenida. Abraxane® reduce las reacciones de hipersensibilidad, a la vez que mantiene o mejora el efecto quimioterapéutico del fármaco.

La proteína ácida secretada rica en cisteínas (SPARC) , también conocida como osteonectina, es una glucoproteína matricelular que facilita la actividad de Abraxane®. SPARC tiene afinidad por una amplia variedad de ligandos que incluyen cationes (por ejemplo, Ca2+, Cu2+, Fe+) , factores de crecimiento (por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) ) , proteínas de la matriz extracelular (ECM) (por ejemplo, colágeno I-V y colágeno IX, vitronectina y trombospondina-1) , células endoteliales, plaquetas, hidroxiapaptita y, lo que es más importante para la presente solicitud, albúmina. La expresión de SPARC está

regulada por el desarrollo y se expresa predominantemente en tejidos que experimentan remodelación durante el desarrollo normal o en respuesta a lesión (véase, por ejemplo, Lane y col., FASEB J., 8, 163-173 (1994) ) . Altos niveles de la proteína SPARC se expresan en huesos y dientes en desarrollo. SPARC también está regulada por incremento en varios cánceres agresivos, pero está ausente de la gran mayoría de los tejidos normales (Porter y col., J. Histochem. Cytochem., 43, 791 (1995) y véase más adelante) . De hecho, la expresión de SPARC se induce entre una variedad de tumores (por ejemplo, vejiga, hígado, ovario, riñón, intestino y mama) .

Los documentos de la técnica anterior más relacionada son los documentos WO 2004/064785, WO 2006/058425 y WO 2008/000079. El documento WO 2004/064785 se refiere generalmente a composiciones y procedimientos para sensibilizar a terapia contra el cáncer. El documento WO 2006/058425 se refiere generalmente a ácidos nucleicos

45 de oligonucleótidos o péptidos, matrices, células, procedimientos y kits para determinar una resistencia o sensibilidad a cáncer a una pauta terapéutica. El documento WO 2008/000079 se refiere generalmente a composiciones y procedimientos de uso de la misma para sensibilización a terapia contra el cáncer. Tai, I.T. y col. (J. Clin. Invest. (2005) :115 (6) ; pág. 1492-1502) generalmente describen el efecto inversor de la resistencia del polipéptido SPARC sobre tumores resistentes a terapia. Desai N. y col. (Breast Cancer Research and Treatment, vol. 88, nº supl. 1, 2004, páginas S26-S27) desvelan generalmente que algunos tumores agresivos tales como tumores de mama expresan en exceso SPARC y comparan paclitaxel unido a albúmina (ABX) en forma de nanopartícula con Taxol en estos contextos. Gradishar W.J. (Expert Opinion on Pharmacotherapy (2006) :7 (8) ; pág. 1041-53) desvela una formulación de paclitaxel sin disolvente para el tratamiento de cáncer de mama metastásico.

55 Sigue existiendo la necesidad de mejores procedimientos para tratar tumores humanos y de otros mamíferos, además de otros trastornos proliferativos, hiperplásicos, de remodelación e inflamatorios.

Breve resumen de la invención

La invención proporciona composiciones para tratar un tumor de mamífero que comprende un polipéptido SPARC, un inhibidor de la angiogénesis y paclitaxel unido a albúmina, opcionalmente con un vehículo adecuado. Además, la divulgación proporciona procedimientos para tratar un tumor de mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de esta composición

65 En realizaciones preferidas, el paclitaxel unido a albúmina es un paclitaxel unido a albúmina con el 50% del paclitaxel en forma de nanopartícula. En realizaciones preferidas, el inhibidor de la angiogénesis es Avastin, Sutent o sorafenib.

Breve descripción de los dibujos

La FIG. 1 representa la unión competitiva de SPARC a albúmina.

La FIG. 2 ilustra la tinción de albúmina y SPARC en xenoinjertos de tumor MX 1.

La FIG. 3 representa la transcitosis de paclitaxel a través de monocapas de células endoteliales.

La FIG. 4 compara el crecimiento de xenoinjertos de tumor comparando células cancerosas que expresan o que no expresan SPARC natural (SEC ID Nº: 1) en presencia o ausencia de Abraxane®.

La FIG. 5A compara el crecimiento de xenoinjertos de tumor en presencia o ausencia de SPARC natural exógena 15 (SEC ID Nº: 1) y en presencia o ausencia de 5-fluorouracilo.

La FIG. 5A compara el cambio de peso de ratones en presencia o ausencia de SPARC natural exógena (SEC ID Nº: 1) y en presencia o ausencia de 5-fluorouracilo.

La FIG. 6 representa el efecto dependiente de la concentración de SPARC sobre la neoangiogénesis.

La FIG. 7 compara el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama en presencia o ausencia de SPARC natural exógena (SEC ID Nº: 1) en presencia o ausencia del inhibidor de la angiogénesis Avastin y en presencia o ausencia de Abraxane®.

La FIG. 8 compara el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama en presencia o ausencia de SPAC mutante Q3 exógena (SEC ID Nº: 3) en presencia o ausencia del inhibidor de la angiogénesis Avastin y en presencia o ausencia de Abraxane®.

La FIG. 9 compara el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de colon en presencia o ausencia de SPARC natural exógena (SEC ID Nº: 1) , en presencia o ausencia del inhibidor de la angiogénesis Avastin y en presencia o ausencia de Abraxane®.

La FIG. 10 compara el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de colon en presencia o ausencia de SPAC mutante

Q3 exógena (SEC ID Nº: 3) , en presencia o ausencia del inhibidor de la angiogénesis Avastin y en presencia o ausencia de Abraxane®.

La FIG. 11 compara el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de colon en presencia o ausencia de SPAC mutante Q3 exógena (SEC ID Nº: 3) , en presencia o ausencia de Sutent como un inhibidor de la angiogénesis y en presencia

o ausencia de Abraxane®.

Descripción detallada de la invención

I. Composiciones terapéuticas y procedimientos

45 Aunque no se desea quedar ligado a teoría alguna particular, la eficacia de los aspectos de la invención empleando inhibidor de la angiogénesis puede estar relacionada con los hallazgos inesperados y sorprendentes de los inventores de que la actividad angiogénica de SPARC exógena varía de un modo dependiente de la concentración de pro-angiogénica a antiangiogénica y que, a bajas concentraciones, la... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un polipéptido SPARC, un inhibidor de la angiogénesis y paclitaxel unido a

albúmina para su uso en el tratamiento de un tumor de mamífero. 5

2. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC es un polipéptido que comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº 1, 3 o una combinación de las mismas.

3. La composición para su uso según la reivindicación 2, en la que el polipéptido SPARC está presente a una concentración de 10 μg/ml a 100 mg/ml.

4. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que más del 50% del paclitaxel unido a albúmina está en forma de nanopartícula.

5. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el paclitaxel unido a albúmina está presente a una concentración de 10 mg/ml a 100 mg/ml, o a una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml, o a una concentración de 0, 1 mg/ml a 1 mg/ml.

6. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la angiogénesis es un inhibidor de mTOR, Aurora cinasa, un inhibidor de VEGFR cinasa, un inhibidor de PDGFR cinasa, sorafenib, Sutent, Axitinib, Avastin, marimastat, bevacizumab, carboxiamidotriazol, TNP-470, CM101, IFN-α, IL-12, factor-4 plaquetario, suramina, SU5416, trombospondina, antagonistas de VEGFR, esteroides angiostáticos, factor inhibidor de la angiogénesis derivado de cartílago, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, angiostatina, endostatina, 2metoxiestradiol, tecogalan, trombospondina, prolactina, inhibidores de αavβ3, tecogalan, BAY 12-9566, AG3340,

CGS27023A, COL-3, vitaxina, ZD0101, TNP-40, talidomida, escualamina, IM862, PTK787, fumagilina, análogos de fumagilina, BB-94, BB-2516, linomida, anticuerpos para factores de crecimiento vasculares, anticuerpos para receptores de factores de crecimiento vasculares o una combinación de los mismos, preferentemente el inhibidor de la angiogénesis es Avastin.

7. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la angiogénesis es Avastin a una concentración de 10 mg/ml a 50 mg/ml.

8. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC es un polipéptido que

comprende la secuencia de aminoácidos de SEC ID Nº 1. 35

9. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC es para administración a una dosis de 40 μg/kg a 40 mg/kg con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana.

10. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC es para administración en el plazo de 12 horas desde la administración del paclitaxel unido a albúmina, o superior a 12 horas desde la administración del paclitaxel unido a albúmina.

11. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC y el paclitaxel unido a

albúmina son para administración sustancialmente simultánea. 45

12. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC y el paclitaxel unido a albúmina están incluidos en una forma de dosificación unitaria.

13. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC y el paclitaxel unido a albúmina son para administración intravenosa.

14. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la dosis de paclitaxel unido a albúmina es de 30 mg/m2 a 1000 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana, o de 1 mg/m2 a 30 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana, o de 0, 3 mg/m2 a 1 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana, o

55 de 0, 1 mg/m2 a 0, 3 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana.

15. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la composición reduce la tasa de crecimiento tumoral el 50 por ciento.

16. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el tumor de mamífero está seleccionado del grupo que consiste en tumores de la cavidad bucal, tumores faríngeos, tumores del aparato digestivo, los tumores del aparato respiratorio, tumores óseos, tumores cartilaginosos, metástasis óseas, sarcomas, tumores de la piel, melanoma, tumores de mama, los tumores del aparato urinario, tumores de las vías urinarias, tumores orbitales, tumores cerebrales y del sistema nervioso central, gliomas, tumores del sistema endocrino, tumores de tiroides,

65 tumores esofágicos, tumores gástricos, tumores del intestino delgado, tumores colónicos, tumores rectales, tumores anales, tumores del hígado, tumores de la vesícula biliar, tumores pancreáticos, tumores laríngeos, tumores de pulmón, tumores bronquiales, carcinoma de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores del cuello del útero, tumores del cuerpo uterino, tumores de ovario, tumores de vulva, tumores vaginales, tumores de próstata, carcinoma prostático, tumores testiculares, tumores del pene, tumores de la vejiga urinaria, tumores de riñón, tumores de la pelvis renal, tumores de uréter, tumores de cabeza y cuello, cáncer

paratiroideo, enfermedad de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, mieloma múltiple, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica y tumores anales.

17. La composición para su uso según la reivindicación 8, en la que el polipéptido SPARC es para administración a

una dosis de 0, 1 a 100 mg/kg por dosis con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana. 10

18. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la angiogénesis es Sutent, Avastin o una combinación de los mismos, preferentemente el inhibidor de la angiogénesis es Avastin.

19. La composición para su uso según la reivindicación 18, en la que el inhibidor de la angiogénesis es Avastin y es 15 para administración a una dosis de 15 μg/kg a 15 mg/kg con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana.

20. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la angiogénesis es Sutent y es para administración por vía oral.

21. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la angiogénesis es para administración en el plazo de 12 horas desde la administración del paclitaxel unido a albúmina, o superior a 12 horas desde la administración del paclitaxel unido a albúmina.

22. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el inhibidor de la angiogénesis y el paclitaxel 25 unido a albúmina tal como taxano son para administración sustancialmente simultánea.

23. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC, inhibidor de la angiogénesis y paclitaxel unido a albúmina están incluidos en una forma de dosificación unitaria.

24. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC, el inhibidor de la angiogénesis y el paclitaxel unido a albúmina son para administración intravenosa.

25. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que la combinación reduce la tasa de crecimiento

tumoral al menos el 50% en comparación con la monoterapia de paclitaxel unido a albúmina. 35

26. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el polipéptido SPARC es a una dosis de 40 μg/kg a 40 mg/kg por dosis, el inhibidor de la angiogénesis es Avastin a una dosis de 15 μg/kg a 15 mg/kg y el paclitaxel unido a albúmina es a una dosis de

(a) de 30 mg/m2 a 1000 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana,

(b) de 1 mg/m2 a 30 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana,

(c) de0, 3 mg/m2 a 1 mg/m2con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana, o

(d) de 0, 1 mg/m2 a 0, 3 mg/m2 con un ciclo de dosificación de al menos 1 semana.

45 27. La composición para su uso según la reivindicación 26, en la que el polipéptido SPARC comprende SEC ID Nº:

1.

28. La composición para su uso según la reivindicación 26, en la que el polipéptido SPARC comprende SEC ID Nº:

3. 50

29. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que polipéptido SPARC está liofilizado.

30. La composición para su uso según la reivindicación 1, en la que el paclitaxel unido a albúmina está liofilizado.

55 31. La composición para su uso según la reivindicación 6, en la que el inhibidor de la angiogénesis es Avastin y en la que Avastin está liofilizada.