Composiciones y procedimientos de tratamiento y prevención de deficiencias de músculo esquelético.

Una composición que comprende un poloxámero para su uso en el tratamiento de un sujeto para prevenir oreducir

- la lesión inducida por ejercicio de los músculos esqueléticos que tienen microdesgarros o

- deficiencia del músculo esquelético,

en la que la deficiencia es una deficiencia en distrofina.

Composiciones y procedimientos de tratamiento y prevención de deficiencias de músculo esquelético Referencia cruzada a solicitudes relacionadas:

La presente solicitud reclama el beneficio de prioridad con respecto a la solicitud provisional de patente de Estados Unidos Nº. 61/014, 304, en tramitación, presentada el 17 de diciembre de 2007.

Declaración con respecto a la investigación o desarrollo esponsorizada con fondos federales La presente invención se realizó con soporte del gobierno con la subvención nº AG015434, otorgada por el National Institutes of Health. El Gobierno tiene ciertos derechos sobre la presente invención.

Campo de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones y refiere a composiciones y procedimientos para tratar y prevenir deficiencias de músculo esquelético. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden poloxámeros (p. ej., poloxámero 188 - P188) y a procedimientos de usar las mismas para tratar y prevenir deficiencias y lesiones de músculo esquelético (p. ej., músculo esquelético deficiente en distrofina, músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción, músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+ y músculo esquelético que tiene microdesgarros) .

Antecedentes de la invención La distrofia muscular de Duchenne (DMD) es una enfermedad genética ligada al cromosoma X causada por una mutación en el gen de la distrofina. Como resultado, los músculos de pacientes con DMD carecen de distrofina, una proteína de 427 kDa localizada en la superficie citoplasmática de la membrana plasmática, el sarcolema, de las fibras musculares (véase, por ejemplo, Blake DJ, y col., (2002) Physiol Rev 82, 291-329) . Loa distrofina es necesaria para el ensamblaje del complejo glicoproteico asociado a la distrofina que está incluido en el sarcolema (véase, por ejemplo, Ohlendieck K & Campbell KP (1991) J Cell Biol 115, 1685-1694) . El complejo distrofina-glicoproteína une el citoesqueleto de la actina a la membrana basal y se piensa que proporciona estabilidad mecánica al sarcolema (véase, por ejemplo, Petrof BJ (2002) Am J Phys Med Rehabil 81, S162-S174) . Aunque la función exacta de la distrofina todavía se desconoce, la patología demostrada por los músculos esqueléticos de varones jóvenes que carecen de distrofina está clara. Los chicos jóvenes con DMD experimentan una debilidad muscular progresiva que comienza aproximadamente a los 2-5 años de edad, están en silla de ruedas a la edad de 12 años y mueren a mitad de los veinte años por insuficiencia respiratoria o cardiaca (véase, por ejemplo, Hoffman EP, y col., (1987) Cell 51, 919-928) .

Existe la necesidad de nuevas composiciones y nuevos procedimientos para tratar trastornos de músculos esqueléticos en general, así como trastornos relacionados con células, tejidos y sujetos distróficos y para prevenir y/o corregir las bases subyacentes de la patogenia en sujetos con trastornos de músculo esquelético (p. ej., generalmente como en sujetos distróficos) .

Collins y col., 2007 [Collins y col., "Structural and functional recover y of electropermeabilized skeletal muscle in-vivo after treatment with surfactant poloxamer 188", Biochemica et Biophysica Acta (Biomembranes) , vol. 1768 (5) , Abril 11, 2007, pág. 1238-1246] divulgan los efectos de la administración de P188 en un modelo de animal con daños eléctricos y demuestran que la inyección intravenosa de P188 mejora la recuperación funcional de los músculos dañados eléctricamente. “La lesión inducida por ejercicio de músculos esqueléticos que tienen microdesgrarros o deficiencia de músculos esqueléticos en la que la deficiencia es una deficiencia de distrofina”, como se reivindica en la reivindicación 1 del conjunto de reivindicaciones adjuntas es una situación clínica diferente a la de los músculos dañados o lesionados eléctricamente D1” El documento WO-A-2006/100017 divulga el uso de indebenona para tratar distrofias musculares y tejido muscular esquelético y/o miocardiopatía asociada con una distrofia muscular. En contraste con el documento WO-A-2006/100017, la materia objeto de las reivindicaciones adjuntas difiere de la divulgación del documento WO-A-2006/100017 en, entre otras cosas, que una composición que comprende un poloxámero se usa para el tratamiento o prevención de la lesión de músculo esquelético inducida por el ejercicio o la deficiencia de músculo esquelético, en el que la deficiencia es una deficiencia de distrofina. Scheuerbrandt, 2006 [Scheuerbrandt G: "Approaching therapies for boys with Duchenne muscular dystrophy." Parent Project Muscular Dystrophy. Annual Conference in Cincinnati/Ohio, 13-16 July 2006, Acta Myologica, 25 (2) , October 1, 2006, pp. 7797] es un artículo de revisión de la Parent Project Muscular Dystrophy Annual Conference de 2006 que resume, entre otros, el informe de Joseph Metzger (uno de los inventores de la presente solicitud) sobre la influencia positiva del poloxámero 188 sobre la función cardíaca de ratones mdx. Scheuerbrandt, 2006 se aleja de la presente invención y, en particular, destaca que: “Es obvio que este efecto protector del poloxámero 188 sobre músculos cardíacos podría también ser importante para la reparación de las células de músculo esquelético distrófico. Esto se ha intentado, aunque los primeros resultados no han sido tan buenos como se había esperado. La investigación sobre este abordaje está actualmente en curso y podría conducir a otra posibilidad de tratamiento para la enfermedad de Duchene. "Ryall y col., 2007 [Ryall y col., : The membrane sealant poloxamer reduces membrane permeability in tibialis anterior muscles from dystrophic mdx mice", FASEB J. 21 (6) , Abril 6, 2007, pp. A945-A946]

informan que P188 "puede desempeñar un papel en el mantenimiento de la integridad del sarcolema”. Esto se puso de manifiesto en D4 mediante la captación reducida del pigmento azul de Evans (EBD) en ratones mdx dañados y no dañados tratados con P188. No obstante, el tratamiento con P188 en Ryall y col., 2007 “no alteró la susceptibilidad a la LC (lesión inducida por contracción) ” como se destaca en, entre otros lugares, la frase final del resumen. Esta falta de correlación del efecto de fuga en la membrana de P188 con cualquier reducción en la susceptibilidad a la lesión en músculo esquelético es un resultado negativo que se aleja del uso de P188 “para uso en el tratamiento de un sujeto para prevenir o reducir la lesión de músculo esquelético inducida por ejercicio o la deficiencia de músculo esquelético”, como se cita en las reivindicaciones adjuntas.

La invención se define en las reivindicaciones adjuntas. Las realizaciones de la descripción que no entran dentro del alcance de dichas reivindicaciones, se proporcionan solamente con fines ilustrativas y no forman parte de la presente invención.

Sumario de la invención La presente invención se define en las reivindicaciones y refiere a composiciones y procedimientos para tratar y prevenir deficiencias de músculo esquelético. En particular, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden poloxámeros (p. ej., poloxámero 188 - P188) y a procedimientos de usar las mismas para tratar y prevenir deficiencias y lesiones de músculo esquelético (p. ej., músculo esquelético deficiente en distrofina, músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción, músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+ y músculo esquelético que tiene microdesgarros) .

Los experimentos realizados durante el curso del desarrollo de las realizaciones de la presente invención demostraron que los poloxámeros eran eficaces en la reducción de deficiencias de músculo esquelético, incluidas, entre otras, músculo esquelético deficiente en distrofina, músculo esquelético que tiene un déficit de la fuerza de contracción, músculo esquelético que tiene un desequilibrio de Ca2+ y músculo esquelético que tiene microdesgarros.

De acuerdo con lo anterior, la presente descripción proporciona procedimientos para tratar a un sujeto con un déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un poloxámero en condiciones tales que el déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético mejora en el sujeto. La presente descripción proporciona procedimientos para prevenir el déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético en un sujeto deficiente en distrofina que comprende administrar al sujeto una composición que comprende un poloxámero. La presente descripción proporciona procedimientos para reducir la concentración de calcio... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende un poloxámero para su uso en el tratamiento de un sujeto para prevenir o reducir

- la lesión inducida por ejercicio de los músculos esqueléticos que tienen microdesgarros o

- deficiencia del músculo esquelético, en la que la deficiencia es una deficiencia en distrofina.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, en la que dicho poloxámero es un poloxámero purificado o fraccionado.

3. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior formulada para administración intravenosa.

4. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior, en la que dicho sujeto es un sujeto deficiente 10 en distrofina.

5. La composición para uso de la reivindicación 4, en la que dicho sujeto tiene distrofia muscular de Duchenne.

6. El compuesto para uso de cualquier reivindicación anterior, en el que dicho poloxámero está seleccionado del grupo que consiste en P188, P138, P237, P288, P124, P338 y P407.

7. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior, en la que dicho poloxámero es P188.

8. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior, en la que dicho poloxámero se formula para administrar a un nivel de dosis de entre 420 - 500 mg por kg en peso de dicho sujeto.

9. La composición para uso de la reivindicación 8, en la que dicho poloxámero se formula para administrar a un nivel de dosis de 460 mg por kg en peso de dicho sujeto.

10. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior, en la que dicha composición se coadministra con uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCT124.

11. La composición para uso de cualquier reivindicación anterior, en la que dicho músculo esquelético comprende al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides,

deltoide, latissimus dorsi, , manguito de los rotadores y músculo lumbrical.

12. Una composición que comprende un poloxámero y al menos un segundo agente útiles para el tratamiento de un déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético.

13. La composición de la reivindicación 12, en la que dicho agente es útil para el tratamiento del déficit de la fuerza de contracción del músculo esquelético y está seleccionado del grupo que consiste en

estreptomicina, prednisona, deflazacort, azatioprina, ciclosporina, ácido valproico, fenilbutirato, butirato sódico, M344, ácido suberoilanilida hidroxámico y PCR124 o una combinación de estos agentes.

14. La composición de la reivindicación 12 o 13, en la que dicho poloxámero es P188.

15. La composición de la reivindicación 12 o 13, en la que dicho poloxámero está seleccionado del grupo que consiste en P138, P237, P288, P124, P338 y P407.

16. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 15, en la que dicho músculo esquelético comprende el músculo lumbrical.

17. La composición de la reivindicación 13, en la que dicho músculo esquelético comprende al menos un músculo esquelético seleccionado del grupo que consiste en gastronemio, tibialis posterior, sóleo, largo, breve, músculo glúteo mayor, bíceps femoral, semitendinoso, semimembranoso, iliopsoas, cuádriceps 45 femoral, músculos aductores de la cadera, elevador de la escápula, trapecio, abdominal recto, abdominal transverso, músculo oblicuo externo del abdomen, músculo oblicuo interno del abdomen, erector de la columna, pectoral mayor, bíceps braquial, braquial, pronador redondo, braquiorradial, romboides, deltoide, latissimus dorsi y manguito de los rotadores.

a. Los pesos moleculares promedio proporcionados por el fabricante (BASF, Wyandotte, MI) . 5 b. Los números promedio de unidades EO y PO se calcularon usando los pesos moleculares promedio.

c. Valores HLB de los copolímeros, los puntos de turbidez los determinó el fabricante,

d. valores de concentración crítica de micelización se determinaron previamente usando una sonda de pireno (véase, por ejemplo, Kozlov y col., Macromolecules 33 (200) 3305-3313) .

Figura 2