Composiciones y métodos para la administración de proteínas de la familia de ligandos del GDNF.

Una composición farmacéutica que comprende:

(i) una proteína de la familia de ligandos del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) seleccionada del grupo que consiste en un polipéptido de Neublastina,

un polipéptido de GDNF, un polipéptido de Neurturina, y un polipéptido de Persefina; y

(ii) una cantidad de heparina o sulfato de heparán que aumenta la exposición en suero de la proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada en un sujeto,

para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso mediante la liberación sistémica de la composición farmacéutica.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2007/005366.

Solicitante: BIOGEN IDEC MA, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 14 CAMBRIDGE CENTER CAMBRIDGE, MASSACHUSETTS 02142 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PEPINSKY, R., BLAKE, ROSSOMANDO,ANTHONY.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.

PDF original: ES-2450065_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Composiciones y métodos para la administración de proteínas de la familia de ligandos del GDNF

Campo técnico [0001] La presente invención se refiere a química de proteína, biología molecular y neurobiología.

Antecedentes [0002] El factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF, por sus siglas en inglés) se identificó inicialmente como un factor crítico para la supervivencia de neuronas dopaminérgicas en el mesencéfalo. El patrón de los siete restos de cisteína dentro de su secuencia de aminoácidos estaba en consonancia con el del factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta, por sus siglas en inglés) , lo que indica que el GDNF (y proteínas relacionadas) puede considerarse como una subclase de esta “superfamilia” (Lin et al., 1993, Science, 260: 1130) . Después de la caracterización del GDNF se realizó la identificación de los factores de crecimiento relacionados, Neurturina (Kotzbauer et al., 1996, Nature, 384: 467) , Persefina (Milbrandt et al., Neuron, 20: 245) y Neublastina (conocida también como Artemina y Enovina) (Baloh et al., 1998, Neuron, 21: 1291; Masure et al., 1999, Eur J Biochem, 266: 892) , que en conjunto comprenden la familia de factores neurotróficos de ligandos del GDNF

Estudios en ratones con GDNF desactivado (knock-out) sugieren que el GDNF realiza una función principal en el desarrollo del sistema nervioso entérico y la regulación de la organogénesis renal (Moore et al., 1996, Nature,

382: 76) . La Neurturina se caracterizó primero en estudios cuyo objeto era examinar factores de crecimiento recombinantes expresados en células de ovario de hámster Chino (CHO, por sus siglas en inglés) transfectadas cuando se descubrió que uno de estos factores potenciaba la supervivencia de neuronas simpáticas cultivadas a partir de ganglios cervicales superiores de ratones neonatales incluso en presencia de antisuero contra NGF (Kotzbauer et al., citado anteriormente) . Estudios de clonación de expresión conducen a la caracterización de la Persefina que, al igual que GDNF, promueven la supervivencia de neuronas motoras cultivadas y de neuronas dopaminérgicas del cerebro central y promueven la regeneración de neuronas motoras axotomizadas en ratas neonatales (Milbrandt et al., citado anteriormente) . El miembro de la familia de ligandos del GDNF descubierto más recientemente es Neublastina, que promueve el crecimiento y supervivencia de neuronas del sistema nervioso central y periférico (Baudet et al., 2000, Development, 127: 4335; Masure et al., citado anteriormente; Rosenblad et al., 2000, Mol. Cell Neurosci., 15 (2) : 199) .

Todos los miembros de la familia de ligandos del GDNF actúan a través de sistemas receptores complejos ternarios que contienen la tirosina quinasa receptora RET como un componente de señalización normal (Baloh et al., 1998, Neuron, 21: 1291; Mason, et al., 2000, Pharm Acta Helv, 74: 261; Masure et al., 2000, J Biol Chem, 275: 39427) . La especificidad se confiere por la unión de los ligandos a un solo receptor de la familia GDNF alfa (GFRalfa) . Los receptores GFRalfa1 a GFRalfa4 son proteínas ancladas de glucosil-fosfatidil inositol (GPI) que, cuando se unen al ligando de GDNF preferido, activan RET. GDNF se une preferencialmente a GFR alfa 1, Neurturina a GFR alfa 2, Neublastina a GFR alfa 3 y Persefina a GFR alfa 4.

Sumario [0005] La invención se basa, al menos en parte, en el descubrimiento de que la coadministración de heparina con una proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada sistémicamente (Neublastina) aumenta la exposición en suero de la proteína administrada.

Se divulgan métodos para aumentar la exposición en suero de una proteína de la familia de ligandos del GDNF administrando a un sujeto mediante administración sistémica una composición farmacéutica que contiene (i) una proteína de la familia de ligandos del GDNF, y (ii) una cantidad de heparina o sulfato de heparán que aumenta la exposición en suero de la proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada en el sujeto.

Como se usa en el presente documento, una “proteína de la familia de ligandos del GDNF” se refiere a un polipéptido de Neublastina, un polipéptido de GDNF, un polipéptido de Neurturina, o un polipéptido de Persefina.

Como se usa en el presente documento, “una cantidad de heparina o sulfato de heparán que aumenta la exposición en suero de la proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada” se refiere a una cantidad que da como resultado niveles en suero de la proteína después de administración que supera los niveles en suero que resultan cuando la proteína de la familia de ligando del GDNF se administra, mediante la misma vía de administración en ausencia de heparina o sulfato de heparán.

La “administración sistémica” se refiere a una vía de administración que da como resultado que la proteína administrada se desplaza a través de la corriente sanguínea y alcanza células a lo largo del organismo. La administración sistémica no abarca medios localizados de administración tal como administración intracerebral, administración intraventricular, o administración intracerebroventricular.

La invención se refiere a usos para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso administrando a un sujeto que tiene un trastorno en el sistema nervioso, mediante administración sistémica, una cantidad eficaz de una composición farmacéutica que contiene (i) una proteína de la familia de ligandos del GNDF y (ii) una cantidad de heparina o sulfato de heparán que aumenta la exposición en suero de la proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada en el sujeto. El trastorno del sistema nervioso puede ser, por ejemplo, dolor neuropático o pérdida de sensibilidad al dolor asociada con una neuropatía. Ejemplos adicionales de trastornos del sistema nervioso que pueden tratarse de acuerdo con los métodos se detallan a continuación.

En algunas realizaciones de los usos descritos en el presente documento, la administración sistémica es administración intravenosa. En algunas realizaciones, la administración sistémica es administración subcutánea.

En algunas realizaciones de los usos descritos en el presente documento, la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de Neublastina. El polipéptido Neublastina puede, por ejemplo, contener una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de al menos el 80% con los aminoácidos 15-113 de la SEC ID Nº: 1, en el que, cuando el polipéptido se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa3 y RET. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 90%, 95% o 98% con los aminoácidos 15-113 de la SEC ID Nº: 1. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 90%, 95% o 98% con la SEC ID Nº: 1. En algunas realizaciones, el polipéptido Neublastina contiene o consiste en los aminoácidos 15-113 de la SEC ID Nº: 1, los aminoácidos 10-113 de la SEC ID Nº: 1 o la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 1.

En algunas realizaciones de los usos descritos en el presente documento, la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de GDNF. El polipéptido de GDNF puede, por ejemplo, contener una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID Nº: 2, en el que cuando el polipéptido se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa1 y RET. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 90%, 95% o 98% con la SEC ID Nº: 2. En algunas realizaciones, el polipéptido de GDNF contiene o consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 2.

En algunas realizaciones de los usos descritos en el presente documento, la proteína de la familia de ligandos de GDNF es un polipéptido de Neurturina. El polipéptido de Neurturina puede, por ejemplo, contener una secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID Nº: 3, en el que cuando el polipéptido se dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa2 y RET. En algunas realizaciones, la secuencia de aminoácidos tiene una identidad de al menos el 90%, 95% o 98% con la SEC ID Nº: 3. En algunas realizaciones, el polipéptido de Neurturina contiene o consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEC ID Nº: 3.

En algunas realizaciones de los usos descritos en el presente documento, la proteína de la familia de ligandos de GDNF es un polipéptido de Persefina. El polipéptido de Persefina puede, por ejemplo, contener la secuencia de aminoácidos que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID Nº: 4, en el que cuando el polipéptido se dimeriza,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende:

(i) una proteína de la familia de ligandos del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) seleccionada del grupo que consiste en un polipéptido de Neublastina, un polipéptido de GDNF, un polipéptido de Neurturina, y un polipéptido de Persefina; y

(ii) una cantidad de heparina o sulfato de heparán que aumenta la exposición en suero de la proteína de la familia de ligandos del GDNF administrada en un sujeto,

para su uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso mediante la liberación sistémica de la composición farmacéutica.

2. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en la que la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de Neublastina, que tiene una identidad de al menos el 80% con los aminoácidos 15113 de la SEC ID NO: 1, y en la que cuando el polipéptido dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa3 y RET.

3. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 2, en la que el polipéptido de Neublastina tiene una identidad de al menos el 90% con los aminoácidos 15-113 de la SEC ID Nº: 1.

4. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 2, en la que el polipéptido de Neublastina comprende los aminoácidos 15-113 de la SEC ID NO: 1.

5. La composición farmacéutica para usarsegún la reivindicación 2, en la que el polipéptido de Neublastina consiste en la secuencia de aminoácidos de la SEC ID NO: 1.

6. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 2, en la que el polipéptido de Neublastina consiste en los 104 aminoácidos carboxiterminales de la SEC ID NO: 1.

7. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en la que la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de GDNF que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID NO: 2, y en la que cuando el polipéptido dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa1 y RET.

8. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en la que la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de Neurturina que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID NO: 3, y en la que cuando el polipéptido dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa2 y RET.

9. La composición farmacéutica para usar según la reivindicación 1, en la que la proteína de la familia de ligandos del GDNF es un polipéptido de Persefina que tiene una identidad de al menos el 80% con la SEC ID NO: 4, y en la que cuando el polipéptido dimeriza, se une a un complejo que contiene GFRalfa4 y RET.

10. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el trastorno del sistema nervioso es dolor neuropático.

11. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el trastorno del sistema nervioso es una neuropatía periférica.

12. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el trastorno del sistema nervioso es pérdida de sensibilidad al dolor asociada con una neuropatía.

13. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que la proteína de la familia de ligandos del GDNF no está conjugada con un polímero.

14. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la administración sistémica es administración intravenosa.

15. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que la administración sistémica es administración subcutánea.

16. La composición farmacéutica para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en la que el sujeto es un ser humano.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante es únicamente para la comodidad del lector. No forma parte del documento de la patente europea. A pesar del cuidado tenido en la recopilación de las referencias, no se pueden 5 excluir errores u omisiones y la EPO niega toda responsabilidad en este sentido.

Documentos de patentes citados en la descripción Literatura diferente de patentes citadas en la descripción


 

Patentes similares o relacionadas:

Neuregulina para tratar la insuficiencia cardíaca, del 29 de Julio de 2020, de Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd: Neuregulina para usar en un método para tratar la insuficiencia cardíaca crónica en un paciente, donde el paciente tiene un nivel plasmático de NT-proBNP […]

Dispositivo médico que tiene un revestimiento que comprende ACCS, del 15 de Julio de 2020, de Noveome Biotherapeutics, Inc: Un dispositivo médico implantable que tiene un revestimiento en su superficie, útil para la implantación quirúrgica en el cuerpo de un sujeto, […]

Composiciones que comprenden cócteles de fagos antibacterianos y usos de las mismas para el tratamiento de infecciones bacterianas, del 24 de Junio de 2020, de Tecnifar-Indústria Técnica Farmacêutica, S.A: Una composicion que comprende: una primera y una segunda cepa purificada de bacteriofago, cada una de dichas cepas que tiene un genoma que comprende […]

Trampas de GDF, del 3 de Junio de 2020, de ACCELERON PHARMA, INC: Un polipéptido aislado que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 28.

Combinacion de peptidos tolerogenos con TFG-â para inducir y mantener la tolerancia oral en mamiferos jovenes, del 3 de Junio de 2020, de SOCIETE DES PRODUITS NESTLE S.A.: Una composición nutricional - que contiene al menos un péptido de cinco hasta doce aminoácidos de longitud e incluye una secuencia elegida entre […]

Formulaciones con oxidación reducida, del 3 de Junio de 2020, de F. HOFFMANN-LA ROCHE AG: Una formulación líquida que comprende un anticuerpo y un compuesto que previene la oxidación del anticuerpo en la formulación líquida, en la que el compuesto es […]

Modulación de la actividad del factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina para la curación de la membrana timpánica, del 6 de Mayo de 2020, de THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR UNIVERSITY: Un agente que proporciona actividad de factor de crecimiento epidérmico de unión a heparina (HB-EGF) para su uso en el tratamiento de una perforación crónica de la membrana […]

Composiciones para lograr niveles plasmáticos deseados del factor 2 de crecimiento glial, del 6 de Mayo de 2020, de ACORDA THERAPEUTICS, INC: Factor de crecimiento glial 2 (GGF2) para su uso en la promocion de la remielinizacion celular en un paciente, donde el GGF2 se administra al paciente en una cantidad de […]

Utilizamos cookies para mejorar nuestros servicios y mostrarle publicidad relevante. Si continua navegando, consideramos que acepta su uso. Puede obtener más información aquí. .