Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral.

Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral;

que comprende diacetilmorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, con una relación ponderal entre diacetilmorfina:naloxona está comprendida entre 24:1 y 26:1. La invención también comprende un comprimido con esta composición y el uso de dicha composición o comprimido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a sustancias opioides.

Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral.

Objeto de la invención.

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral. Dicha composición se caracteriza porque la relación ponderal entre diacetilmorfina y naloxona está comprendida entre 24:1 y 26:1, lo que permite conseguir una buena eficacia en el tratamiento sustitutivo en drogadicción, con una mayor seguridad frente a su uso indebido por inyección. También se refiere a un comprimido que comprende la composición, y al uso de la composición y del comprimido para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a sustancias opioides.

Campo de aplicación de la invención.

La invención es aplicable en la preparación de medicamentos para el tratamiento de la adicción a sustancias opioides.

Estado de la técnica.

La dependencia a sustancias opioides, y en particular a la heroína, es un reconocido problema de salud que lleva asociados, además, graves complicaciones de tipo social.

Una estrategia habitualmente empleada para afrontar la problemática de la dependencia a heroína o a otros opioides es el tratamiento sustitutivo, que consiste en administrar a los individuos dependientes un agonista opioide sustitutivo, por vía oral, en una dosis relativamente estable y bajo control médico y que habitualmente se complementa con terapias de tipo social y psicológico. Dicho tratamiento tiene el objetivo de evitar el consumo abusivo de heroína y evitar así los riesgos médicos derivados dicho uso, como su adulteración, sobredosis, y riesgo de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, y se pretende en definitiva, la normalización e inserción social de los pacientes drogodependientes.

El agonista opioide más utilizado tradicionalmente como tratamiento sustitutivo en drogadicción es la metadona. No obstante, dado que no todos los pacientes responden favorablemente a dicho tratamiento, ha sido necesario desarrollar nuevos opioides aptos para dicha indicación, para así poder disponer de terapias alternativas a la metadona, tal como se describe, por ejemplo, en el artículo Castellano Gómez M., Hacia la diversificación de los tratamientos con agonistas opiáceos, Trastornos adictivos, 2003, 5 (4) , 291-4.

Así pues, se ha descrito el uso de otros agonistas opioides para el tratamiento sustitutivo en drogodependencia como, por ejemplo, la buprenorfina, la morfina, el levo alfa acetilmetadol, la hidrocodeína y la diacetilmorfina (heroína) .

Un posible problema derivado del tratamiento sustitutivo con agonistas opioides por vía oral, es el uso indebido que puede hacerse de ellos, especialmente mediante su administración intravenosa incorrecta, ya sea por parte del propio paciente, o bien a través de su distribución ilícita. Es por ello que se han desarrollado formulaciones orales más seguras, basadas en la combinación de dichos agonistas opiáceos con sustancias antagonistas opioides de baja biodisponibilidad oral, de manera que la administración oral de la combinación solamente desencadena el efecto farmacológico deseado del agonista, mientras que, en caso de una hipotética administración intravenosa incorrecta, el agente antagonista opioide actuaría bloqueando la acción del agonista, lo que resultaría en un efecto disuasorio para el uso indebido del fármaco.

En el estado de la técnica se han descrito algunas combinaciones de agonistas y antagonistas opioides para conseguir un tratamiento oral de mantenimiento en drogadicción más seguro. La naloxona es el antagonista opioide más utilizado en este ámbito. Así por ejemplo, en el artículo Shearer et al., The acceptability, safety, and tolerability of methadone/naloxone in a 50:1 ratio, Exp. Clin. Psychopharmacol., 2009; 17 (3) , 146-53, se describe el uso de la combinación metadona/naloxona como tratamiento sustitutivo en drogadicción.

Así mismo, la especialidad farmacéutica Suboxone® consiste en la combinación de buprenorfina y naloxona en forma de comprimidos para administración sublingual, y está indicada para la terapia sustitutiva en dependencia a opioides, de manera que la naloxona tiene la función de evitar su uso intravenoso incorrecto.

La solicitud de patente internacional WO-A-2007/082935 se refiere a la combinación de morfina y un antagonista opioide de baja disponibilidad oral, preferiblemente naloxona. La naloxona tiene una función principalmente disuasoria frente a un uso abusivo no oral de la composición, a la vez que tiene un efecto preventivo del desarrollo de tolerancia a la morfina, así como de alguno de sus efectos adversos, como estreñimiento y disfunción sexual. La combinación está en una forma farmacéutica caracterizada porque ambos componentes no pueden separarse fácilmente de forma manual, para evitar la separación indebida de la morfina.

La solicitud de patente Europea EP-A-1810714 se refiere a la combinación de heroína y naloxona para su administración no-intravenosa, en el tratamiento sustitutivo de la drogadicción. La naloxona ejerce la mencionada función disuasoria y, adicionalmente, reduce el estreñimiento causado por la heroína y también reduce el riesgo de desarrollo de tolerancia a la heroína. La cantidad de naloxona se dice que puede estar entre 0, 1 mg y 8 mg de naloxona por cada 100 mg de heroína, si bien en este documento no se describe ninguna composición específica de dicha combinación.

Pese a las diversas formulaciones propuestas en el estado de la técnica, subsiste la necesidad de poder disponer de una composición alternativa para el tratamiento sustitutivo en pacientes con dependencia a sustancias opioides, que sea efectiva y a la vez que sea segura, de manera que se consiga minimizar el riesgo de un uso indebido de la composición.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica para administración oral que comprende diacetilmorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la relación ponderal entre diacetilmorfina :naloxona está comprendida entre 24:1 y 26:1.

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica para administración oral que comprende la combinación de diacetilmorfina y naloxona en una proporción ponderal tal que presenta un efecto mejorado en relación a las composiciones descritas en el estado de la técnica, ya que permite una acción terapéutica sustitutiva eficaz de la diacetilmorfina mediante su administración oral y a la vez asegura una inhibición completa del efecto opioide de la diacetilmorfina por parte de la naloxona en el hipotético caso de una administración intravenosa indebida.

Diacetilmorfina La diacetilmorfina es la Denominación Común Internacional (DCI) correspondiente al diacetato de (5a, 6a) -7, 8dideshidro-4, 5-epoxi-17-metilmorfinan-3, 6-diol. Se trata de un opioide derivado de la morfina, concretamente es el 15 diester 3, 6-diacetato de morfina, también conocido por las denominaciones heroína, diamorfina, acetomorfina, o diacetato de morfina.

La diacetilmorfina puede obtenerse a partir de la morfina, por ejemplo, según se describe en el artículo Small L., Chemistr y of the Opium Alkaloids, Public Health Reports, Washington, 1932, Supplement No. 103.

La diacetilmorfina es un potente analgésico opiáceo que puede emplearse médicamente para el tratamiento del dolor severo. También se utiliza como terapia sustitutiva en drogadicción.

En el contexto de la presente invención, el término diacetilmorfina se refiere en forma amplia a la diacetilmorfina como tal, así como a cualquiera de sus formas solvatadas o formas polimórficas.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la diacetilmorfina se refieren a las sales de adición con ácidos, las cuales pueden prepararse según métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, empleando ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos. Tales ácidos incluyen el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido salicílico, ácido ftálico, etc. Preferiblemente, se emplea ácido clorhídrico.

En una realización preferida de la invención, la diacetilmorfina está en forma de su sal hidrocloruro.

Naloxona El término naloxona es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente el producto... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica de diacetilmorfina y naloxona para administración oral; que comprende diacetilmorfina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, naloxona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, caracterizada porque la relación ponderal entre diacetilmorfina:naloxona está comprendida entre 24:1 y 26:1.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada porque la diacetilmorfina está en forma de su sal hidrocloruro.

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizada porque la naloxona está en forma de su sal hidrocloruro.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se dosifica según una forma de dosificación unitaria que contiene entre 25 mg y 500 mg de hidrocloruro de diacetilmorfina.

5. Composición según la reivindicación 4, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria contiene entre 100 mg y 300 mg de hidrocloruro de diacetilmorfina.

6. Composición según la reivindicación 5, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria contiene 200 mg de hidrocloruro de diacetilmorfina.

7. Composición según la reivindicación 6, caracterizada porque la forma de dosificación unitaria contiene 200 mg de hidrocloruro de diacetilmorfina, y 8 mg de hidrocloruro de naloxona.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque está en forma de polvo o granulado para suspensión oral, comprimidos o cápsulas.

9. Composición según la reivindicación 8, caracterizada porque está en forma de comprimidos.

10. Comprimido que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

11. Comprimido según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende como excipientes: hidrógenofosfato de calcio, povidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio, estearato magnésico y talco.

12. Comprimido según la reivindicación 10, caracterizado porque comprende como excipientes: lactosa monohidrato, povidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, dióxido de silicio, estearato magnésico y talco.

13. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, caracterizado porque está ranurado.

14. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizado porque se prepara por compresión directa.

15. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o del comprimido según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la adicción a sustancias opioides.