COMBINACIONES FARMACÉUTICAS DE MELOXICAM, TRAMADOL Y PARACETAMOL.

Una composición farmacéutica que comprende una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0.

5 mg a 30 mg, tramadol en una dosis diaria de 25 mg a 500 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4 000 mg.

Combinaciones farmacéuticas de meloxicam, tramadol y paracetamol Antecedentes Esta invención se relaciona con composiciones farmacéuticas para uso en el alivio y tratamiento sintomático del dolor, durante estados algésicos y/o hiperalgésicos, con o sin fiebre.

El estado hiperalgésico se puede definir como el estado de respuesta exagerada a estímulos dolorosos. Este es un estado de comportamiento en el que se reduce el umbral de eventos potencialmente dolorosos, y se exageran las reacciones para eventos dolorosos de que pasan el umbral. La algesia describe una respuesta fisiológica normal al dolor.

El dolor de cualquier etiología puede ser un problema debilitante. Se han propuesto numerosas teorías sobre la causa y tratamiento de esta afección patológica. Un amplio número de receptores, transmisores bioquímicos y procesos fisiológicos están involucrados en la sensación y respuesta a los estímulos dolorosos. La mayor parte de modalidades farmacológicas se dirigen a un sitio específico para reducir los síntomas dolorosos, que no proporcionan frecuentemente alivio adecuado del dolor.

Resumen de la Invención De acuerdo con un aspecto de la invención, una composición farmacéutica comprende una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0.5 mg a 30 mg, tramadol en una dosis diaria de 25 mg a 500 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4000 mg.

La invención se extiende al uso de una combinación como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en un método para proporcionar alivio sintomático o tratamiento del dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre, en particular lo que se asocia con inflamación tal como lo que se asocia con trauma, osteoartritis, artritis reumatoide, mialgia no inflamatoria o dismenorrea.

La invención también se extiende al uso de una combinación como se definió anteriormente en la fabricación de un medicamento para uso en el alivio sintomático o tratamiento del dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.

Breve Descripción de los Dibujos Figura 1: Una representación gráfica de latencia de escape (mediana, n=10) , expresado como un porcentaje de la latencia de escape en el mismo grupo de ratas luego de administración de vehículo, luego de administración oral de mezcla de meloxicam/ codeína en la relación de 1:4. Los datos se grafican contra la dosis de codeína. ED50 = 2.5 mg/kg de meloxicam + 10.0 mg/kg de codeína (r2=0.94, ajuste de error estándar = 12 %, análisis de regresión lineal log) .

Figura 2: Una representación gráfica de un índice antihiperalgésico (media ± EEM, n=9 o 10, diferentes animales para cada agente) , calculado de acuerdo con la fórmula de Sher et al. (1992) , durante reperfusión de cola de rata luego de isquemia transitoria, después de la administración oral de meloxicam (cuadrados) , codeína (triángulos) y paracetamol (círculos) en forma separada.

Figura 3: Una representación gráfica de un índice hiperalgésico (media ± EEM, n=9 o 10) durante reperfusión de la cola de rata luego de isquemia transitoria, después de administración oral de una mezcla de meloxicam, codeína y paracetamol, en la relación 1:4:266. Los datos se grafican contra la dosis de meloxicam. ED50 = 0.22 mg/kg de meloxicam + 0.88 mg/kg de codeína + 59 mg/kg de paracetamol (r2 = 0.99, ajuste de error estándar = 4%, análisis de regresión lineal log) .

Descripción Detallada de las Realizaciones Preferidas Las composiciones farmacéuticas de la invención son adecuadas para el alivio sintomático o tratamiento del dolor, algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre, en particular pero no limitado a aquel que se asocian con procesos inflamatorios, tal como trauma, osteoartritis, artritis reumatoide, mialgia no inflamatoria y dismenorrea.

El primer ingrediente es meloxicam. Este agente tiene propiedades anti-inflamatorias y analgésicas. Se ha mostrado que esta capacidad para inhibir la acción de COX 2 y no COX 1 proporciona un perfil de seguridad mejorado para este compuesto cuando se compara con inhibidores COX no específicos.

La dosis diaria del ingrediente activo meloxicam está en el rango de 0.5 mg a 30 mg, preferiblemente aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 15 mg.

El segundo ingrediente es un opiode, tramadol. Este compuesto se une con receptores específicos en muchos sitios dentro del sistema nervioso central para alterar los procesos que afectan la percepción del dolor y la respuesta emocional al dolor.

La dosis diaria de tramadol está en el rango de 25 mg a 500 mg. Un opioide alternativo es fosfato de codeína, aunque este no forma parte de la invención.

Se agrega un inhibidor de ciclooxigenasa que actúa centralmente a estas composiciones, que es paracetamol analgésico (acetaminofén) o un sal farmacéuticamente aceptable o derivado de la misma. Este tiene propiedades analgésicas o antipiréticas pero se limita o no a acción anti-inflamatoria.

La dosis diaria del ingrediente activo paracetamol está en el rango de aproximadamente 60 mg (niños) a aproximadamente 4000 mg (adultos) .

Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen un portador farmacéuticamente aceptable y pueden incluir otros excipientes no activos necesarios tales como, por ejemplo, sorbitol, sacarosa, sacarina, almidón, lactosa, goma guar, goma xantano, estearato de magnesio, cera de abejas, talco, metilcelulosa, dextrina, povidona o polivinilpirrolidona. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en cualquier forma de dosificación apropiada tal como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas, gránulos, suspensiones, soluciones u otras formas líquidas, y están destinadas para administración oral, rectal, transdérmica, intramuscular o intravenosa.

La forma de dosificación se administrará típicamente a un paciente de 1 a 4 veces por día. El producto se puede administrar como una infusión, continúa o de otra forma.

La invención ahora se describirá, solo por vía de ejemplo, con referencia a los siguientes ejemplos.

El reto es formular una forma de dosificación terapéuticamente racional con base en las diferencias marcadas en las cantidades de dosificación y de vida útil de los fármacos en cuestión. Un medio posible para superar estas diferencias sería incorporar los ingredientes activos dentro de un sistema de suministro de dosificación granular de liberación mixta. Se propone que el meloxicam se liberaría inmediatamente de la formulación. Los componentes de paracetamol y codeína/tramadol se liberarían en cantidades apropiadas durante un periodo.

Los gránulos que contienen los componentes de paracetamol y codeína/tramadol se pueden cubrir con adyuvantes farmacéuticamente aceptables tales como sacarosa, shellac, cera y goma guar. Un ejemplo para el componente de paracetamol sería un sistema de liberación sostenida granular de 2 fases:

Con el fin de probar la eficacia de una composición farmacéutica que contiene codeína, la Unidad de Investigación de la Función Cerebral (BFRU) se comprometió a investigar, en ratas, la actividad antinociceptiva de una combinación de meloxicam, codeína y paracetamol. Esta combinación proporciona una consolidación única de un inhibidor de ciclooxigenasa selectivo COX 2, un opioide débil y solo el inhibidor COX 3 actualmente disponible (es decir que actúa centralmente en su mayoría) . El avance de las destrezas en la Unidad de Investigación de la Función Cerebral también permite la combinación que se va a administrar oralmente a diferencia de intraperitonealmente.

El ensayo utilizado incluye una batería de pruebas desarrolladas por el BFRU durante los últimos 17 años, y que se ha mostrado son útiles en estimar las potencias de los inhibidores de ciclo-oxigenasa comercializados como fármacos anti-inflamatorios no esteroides (NSAID) (Gelgor et al., 1992) . La fundación científica de la betería se ha validado... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0.5 mg a 30 mg, tramadol en una dosis diaria de 25 mg a 500 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4 000 mg.

2. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el meloxicam, tramadol y paracetamol se proporcionan en cantidades de tal manera que la combinación es terapéuticamente efectiva en tratar el dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.

3. Una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0.5 mg a 30 mg, tramadol en una dosis diaria de 25 mg a 500 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4 000 mg como ingredientes activos, para uso en el tratamiento del dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre, las cantidades de los ingredientes activos se seleccionan de tal manera que la combinación es terapéuticamente efectiva.

4. La combinación de la reivindicación 3, en donde el dolor se asocia con inflamación.

5. La combinación de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el dolor se asocia con trauma, osteoartritis, artritis reumatoide, mialgia no inflamatoria o dismenorrea.

6. El uso de una combinación de meloxicam en una dosis diaria de 0.5 mg a 30 mg, tramadol en una dosis diaria de 25 mg a 500 mg y paracetamol en una dosis diaria de 60 mg a 4 000 mg, como ingredientes activos, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento el dolor, en un estado algésico y/o hiperalgésico, con o sin fiebre.

7. El uso de la reivindicación 6, en donde el medicamento se proporciona en una forma de dosificación seleccionada del grupo que comprende comprimidos, cápsulas, gránulos, suspensiones, soluciones y otras formas líquidas.

8. El uso de la reivindicación 7, en donde el medicamento es para administración oralmente, rectalmente, transdérmicamente, intramuscularmente o intravenosamente.

9. El uso de la reivindicación 8, en donde la forma de dosificación es para administración a un paciente de 1 a 4 veces al día.

10. El uso de la reivindicación 7, en donde el medicamento es para administración como una infusión, continua o de otra forma.