COMBINACIÓN DE UN INHIBIDOR DE LA COLINESTERASA Y UN COMPUESTO CON AFINIDAD POR EL RECEPTOR 5-HT6.

Combinación de sustancias activas que comprende (A) 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)imidazo[2,

1-b]tiazol-5-sulfonamida y (B) donepezilo o una sal, racemato o enantiómero de los anteriores

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/056234.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: CODONY SOLER,XAVIER, BUSCHMANN, HELMUT, HEINRICH.

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 22 de Junio de 2007.

Clasificación PCT:

  • A61K31/4188 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K31/445 A61K 31/00 […] › Piperidinas no condensadas, p. ej. piperocaína.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • A61P25/28 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
  • A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

PDF original: ES-2366958_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una combinación de sustancias activas que comprenden al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 y al menos un inhibidor de la colinesterasa, a un medicamento que comprende dicha combinación de sustancias activas y al uso de dicha combinación de sustancias activas para la fabricación de un medicamento.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los trastornos cognitivos y/o degenerativos cerebrales se caracterizan clínicamente por la pérdida progresiva de memoria, cognición, razonamiento, raciocinio y estabilidad emocional que conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y finalmente a la muerte. En un ejemplo de tales trastornos, la enfermedad de Alzheimer es una causa común de un fallo mental progresivo (demencia) en seres humanos ya adultos y se cree que representa la cuarta causa médica más común de muerte en los Estados Unidos. En particular, la enfermedad de Alzheimer se asocia con la degeneración de las neuronas colinérgicas en el cerebro anterior que desempeñan un papel fundamental en las funciones cognitivas, incluyendo la memoria. Los trastornos cerebrales cognitivos y/o degenerativos se han observado en varias razas y grupo étnicos en todo el mundo y presenta un problema de salud pública grave. Se calcula que estas enfermedades afectan en la actualidad a aproximadamente de dos a tres millones de individuos sólo en los Estados Unidos y la incidencia se incrementará en todo el mundo a medida que vaya incrementando la esperanza de vida.

Los trastornos cognitivos y/o degenerativos cerebrales son incurables con los medicamentos usados en la actualidad, sin embargo, pueden aliviarse los síntomas de estos trastornos usando compuestos útiles para tratar los trastornos cognitivos, en particular para tratar la enfermedad de Alzheimer, tales como donepezilo, rivastigmina, galantamina y fenserina, actuando todos como inhibidores de la acetilcolinesterasa.

Todos los inhibidores de la acetilcolinesterasa tienen serios inconvenientes, ya que producen efectos secundarios indeseados causados por su actividad como inhibidores de la acetilcolinesterasa. Estos efectos secundarios indeseables se relacionan con su toxicidad producida por la supresión de acetilcolinesterasa. Debido al hecho de que los inhibidores de la acetilcolinesterasa, que se administran de forma crónica, tienen una dosimetría baja (es decir, la proporción entre la toxicidad y el efecto terapéutico) producen diversos estados patológicos asociados con la disminución de la actividad colinérgica. Por lo tanto, debido a la naturaleza crónica del tratamiento de los trastornos cognitivos, hace tiempo que se desea proporcionar un medicamento que sea eficaz y que no produzcan los efectos secundarios tóxicos inherentes al uso de inhibidores de acetilcolinesterasa y que no presente efectos secundarios no deseados tales como nauseas y vómitos, y por lo tanto, que pueda administrarse durante largos periodos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos relacionados con la acetilcolinesterasa, y con los receptores 5-HT6, que no muestre preferiblemente los efectos secundarios indeseados de los compuestos convencionales que actúan como inhibidores de la colinesterasa, o al menos que sean menos frecuentes y/o menos pronunciados.

En particular, es un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos cognitivos, que no muestren preferiblemente los efectos secundarios indeseados de los medicamentos convencionales para la profilaxis y/o tratamiento de los trastornos cognitivos, o al menos que sean menos frecuentes y/o menos pronunciados.

Se ha logrado dicho objeto proporcionando una combinación de principios activos que comprende

(A) al menos un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 que es

6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida y

(B) al menos un inhibidor de la colinesterasa, que es donepezilo o una sal, racemato o enantiómero de los anteriores.

El clorhidrato de donepezilo se vende con el nombre comercial Aricept® como un fármaco para tratar la enfermedad de Alzheimer. El compuesto respectivo de clorhidrato de donepezilo tiene los nombres en código BNAG y E-2020, respectivamente.

40

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Otro objeto de la presente invención se relaciona con una combinación de principios activos como se define previamente, para su uso como medicamento.

Un tercer objeto de la invención se refiere al uso de una combinación como se define previamente para la fabricación de un medicamento para la inhibición de la acetilcolinesterasa y la regulación del receptor 5-HT6 simultánea.

Incluso otro objeto de la invención se relaciona con el uso de una combinación como se define previamente para la fabricación de un medicamento para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome metabólico, trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención / trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.

Finalmente, otro objeto se refiere a una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de principios activos como se define previamente y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

De manera sorprendente, se ha encontrado que los compuestos con una afinidad por el receptor 5-HT6 y los compuestos que actúan como inhibidores de la colinesterasa muestran un efecto sinérgico en sus actividades farmacológicas. De manera consecuente, la dosis de los compuestos correspondientes puede reducirse en comparación con la dosis necesaria para una administración individual de dichos compuestos. En particular, la combinación de una cantidad del compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 y una cantidad del inhibidor de la colinesterasa que ninguno de los dos muestra básicamente ninguna actividad farmacológica en estas cantidades, conduce a una combinación de principios activos de estos compuestos que muestra una actividad farmacológica cuando estas cantidades se administran en combinación.

Según la invención, se ha encontrado también que la acción de un inhibidor de la acetilcolinesterasa potencia la acción del compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 de manera que la combinación de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 para su uso en el tratamiento de trastornos que están relacionados con la acetilcolinesterasa y con los receptores de 5-HT6 puede dar como resultado una aparición más rápida de la acción y una tasa de éxito incrementada. La invención, por lo tanto, se refiere a la acción combinada de un inhibidor de la colinesterasa y un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT6 o la acción dual de una sustancia que posea tanto una actividad inhibidora de la colinesterasa como una afinidad por el receptor 5-HT6, para el tratamiento de trastornos que están relacionados con la acetilcolinesterasa y con los receptores 5-HT6.

El compuesto 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida [1140] (también conocido como E-6801) se puede preparar de acuerdo con lo divulgado en WO 2003/042175, WO 2005/013977 y WO 2006/024535. Las partes respectivas de la literatura se incorporan de este modo como referencia y forman parte

**(Ver fórmula)**

Preferentemente el clorhidrato... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Combinación de sustancias activas que comprende

(A) 6-cloro-N-(3-(2-(dimetilamino)etil)-1H-indol-5-il)imidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida y

(B) donepezilo o una sal, racemato o enantiómero de los anteriores

2. Combinación según la reivindicación 1, caracterizada porque el componente (B) es clorhidrato de donepezilo.

3. Combinación según una o más de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque comprende el 1 – 99% en peso de componente (A) y el 99 – 1% en peso de componente (B), preferiblemente del 70 al 95% en peso de componente (A) y del 30 al 5% en peso de componente (B), más preferiblemente del 85 al 95% en peso de componente (A) y del 15 al 5% en peso de componente (B), refiriéndose en cada caso al peso total de ambos componentes (A) y (B).

4. Combinación de sustancias activas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento.

5. Combinación de sustancias activas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso como medicamento para la inhibición de la acetilcolinesterasa y la regulación del receptor 5-HT6 simultánea.

6. Combinación de sustancias activas según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso como medicamento para la regulación del apetito, para el mantenimiento, incremento o reducción del peso corporal, para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la ingestión de alimentos, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la obesidad, anorexia, caquexia, bulimia, diabetes, preferiblemente diabetes tipo II (diabetes mellitus no insulinodependiente), o para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos del tracto gastrointestinal, preferiblemente del síndrome de intestino irritable, para la profilaxis y/o el tratamiento del síndrome metabólico, trastornos del sistema nervioso periférico, trastornos del sistema nervioso central, artritis, epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, trastornos cognitivos, trastornos de memoria, enfermedades cardiovasculares, procesos de demencia senil, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, esquizofrenia, psicosis, hiperquinesia infantil (ADHD, déficit de atención / trastorno de hiperactividad), dolor, síndrome hipertensivo, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunológicas o para la mejora de la cognición.

7. Formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una combinación de sustancias activas según una o más de las reivindicaciones 1 a 3 y opcionalmente uno o más adyuvantes farmacológicamente aceptables.

8. Formulación farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque se presenta en formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos, comprimidos masticables, chicles masticables, grageas, cápsulas, supositorios, preparaciones en polvo, sistemas terapéuticos transdérmicos, sistemas terapéuticos transmucosos, o en formas farmacéuticas líquidas y semi-líquidas tales como gotas o tales como zumo, jarabe, disolución, emulsión, suspensión, preferiblemente en forma de comprimidos, cápsulas, gotas o disolución; o en forma de multipartículas, preferiblemente microcomprimidos, microcápsulas, microesferas, gránulos, cristales o pellets, opcionalmente compactados en un comprimido, rellenos en una cápsula o suspendidos en un líquido adecuado..

9. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque es para aplicación oral, intravenosa, intramuscular, subcutánea, intratecal, epidural, bucal, sublingual, pulmonar, rectal, transdérmica, nasal o intracerebroventricular, preferiblemente oral o intravenosa.

10. Formulación farmacéutica según las reivindicaciones 7 u 8, caracterizada porque al menos uno de los componentes de la combinación de principios activos (A) o (B) se presenta en forma de liberación sostenida al menos parcialmente.

11. Formulación farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizada porque el medicamento tiene al menos un recubrimiento o al menos una matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida, preferentemente el material de liberación sostenida se basa en un polímero opcionalmente modificado, insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera natural o grasa o alcohol graso o ácido graso semisintético o sintético o en una mezcla de al menos dos de los componentes antes mencionados, .

12. Formulación farmacéutica según la reivindicación11, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se basa en una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, (met)acrilatos de polidialquil(C1-4)aminoalquilo(C1-4) y/o copolímeros de los mismos o una mezcla de al menos dos de los polímeros antes mencionados y/o los polímeros insolubles en agua son derivados de

celulosa, preferiblemente alquilcelulosa e incluso más preferiblemente etillcelulosa o ésteres de celulosa y/o la cera es cera carnauba, cera de abeja, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoesterato de glicerol, cera microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos componentes.

13. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 11 a 12, caracterizada porque se han usado los polímeros en combinación con uno o más plastificantes.

14. Formulación farmacéutica según una o más de las reivindicaciones 10 a 13, caracterizada porque además

de las formas de liberación sostenida, al menos uno de los componentes de los principios activos (A) o (B) 10 se presenta en una forma de liberación no sostenida.


 

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