COMBINACION DE AL MENOS DOS LIGANDOS DE 5HT6.

Combinación de al menos dos ligandos de 5HT6.

La presente invención se refiere a una combinación de al menos dos ligandos de 5HT6 de los cuales uno es un agonista parcial o agonista mientras que el otro es un antagonista total o un agonista inverso,

un medicamento que comprende esta combinación, el uso de la combinación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la memoria ADHD, y métodos de tratamiento utilizando la combinación o sus miembros.

Combinación de al menos dos ligandos de 5HT₆.

La presente invención se refiere a una combinación de al menos dos ligandos de 5HT₆ de los cuales uno es un agonista parcial o total mientras que el otro es un antagonista total o un agonista inverso, a un medicamento que comprende esta combinación, al uso de la combinación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos cerebrales cognitivos o degenerativos, trastornos de la memoria, o ADHD, o para la potenciación de la memoria, y a métodos de tratamiento que usan la combinación de sus miembros respectivos en un patrón de dosificación.

Los trastornos cerebrales cognitivos y/o degenerativos se caracterizan clínicamente por una pérdida progresiva de la memoria, cognición, razonamiento, juicio y estabilidad emocional que conduce gradualmente a un deterioro mental profundo y en última instancia a la muerte. En un ejemplo de tales trastornos, la enfermedad de Alzheimer es una causa común de insuficiencia mental progresiva (demencia) en seres humanos ancianos y se cree que representa la cuarta causa médica más común de muerte en los Estados Unidos. En particular, la enfermedad de Alzheimer está asociada con la degeneración de las neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal que desempeñan un papel fundamental en las funciones cognitivas, incluyendo la memoria. Se han observado trastornos cerebrales cognitivos y/o degenerativos en razas y grupos étnicos variados en todo el mundo y representan un problema de salud pública principal. Se estima actualmente que estas enfermedades afectan aproximadamente a de dos a tres millones de individuos solamente en los Estados Unidos, y la aparición aumentará en todo el mundo a medida que aumente la esperanza de vida de los seres humanos. Por otra parte, los defectos o el fallo en el uso de la memoria hasta sus capacidades totales es un problema común y por tanto necesita también a menudo atención farmacéutica.

En particular, era un objeto de la presente invención proporcionar un medicamento adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de los trastornos cognitivos o para la potenciación de la memoria.

Dicho objeto se ha logrado proporcionando una combinación de principios activos que comprende

al menos un compuesto (A)

que se selecciona de compuestos que se unen al receptor 5HT₆ y que actúan como un agonista total o un agonista parcial;

y al menos un compuesto (B)

que se selecciona de compuestos que se unen al receptor 5HT₆ y que actúan como un antagonista o un agonista inverso.

Se ha demostrado ahora de manera sorprendente que una combinación de principios activos que comprende un ligando de 5HT₆ que es un agonista total o parcial y un ligando de 5HT₆ que es un antagonista total o un agonista inverso (así como el uso simultáneo o casi simultáneo de estos compuestos) podía actuar de manera positiva sobre las actividades del SNC en un mamífero actuando en modelos de trastornos cognitivos, especialmente potenciando la memoria de un mamífero.

La superfamilia de los receptores de serotonina (5-HT) incluye 7 clases (5-HT₁-5-HT₇) que engloban 14 subclases humanas [D. Hoyer, et al., Neuropharmacology, 1997, 36, 419]. El receptor 5-HT₆ es un receptor de serotonina identificado mediante clonación molecular tanto en ratas [F. J. Monsma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; M. Ruat, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1993, 193, 268] como en seres humanos [R. Kohen, et al., J. Neurochem., 1996, 66, 47]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT₆ son útiles para el tratamiento de diversos trastornos del sistema nervioso central y del tracto gastrointestinal, tales como el síndrome del intestino irritable. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT₆ también son útiles en el tratamiento de la ansiedad, la depresión y los trastornos de la memoria y cognitivos [M. Yoshioka, et al., Ann. NY Acad. Sci., 1998, 861, 244; A. Bourson, et al., Br. J. Pharmacol., 1998, 125, 1562; D. C. Rogers, et al., Br. J. Pharmacol. Suppl., 1999, 127, 22P; A. Bourson, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274, 173; A. J. Sleight, et al., Behav. Brain Res., 1996, 73, 245; T. A. Branchek, et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2000, 40, 319; C. Routledgé, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1606]. Se ha demostrado que los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos para el tratamiento de la esquizofrenia tienen una alta afinidad por los receptores 5-HT₆ [B. L. Roth, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403; C. E. Glatt, et al., Mol. Med., 1995, 1, 398; F. J. Mosma, et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320; T. Shinkai, et al., Am. J. Med. Genet., 1999, 88, 120]. Los compuestos con afinidad por el receptor 5-HT₆ son útiles para tratar la hipercinesia en niños (ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención) [W. D. Hirst, et al., Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1597; C. Gérard, et al., Brain Research, 1997, 746, 207; M. R. Pranzatelli, Drugs of Today, 1997, 33, 379]. Además, se ha demostrado que el receptor 5-HT₆ también desempeña un papel en la ingestión de alimentos [Neuropharmacology, 41, 2001, 210-219].

"El/los compuesto(s) que se une(n) al receptor 5HT₆" (utilizándose también ligando de 5HT₆ en esta descripción y siendo lo mismo que "compuesto(s) que se une(n) al receptor 5HT₆"), tal como se usa(n) en esta solicitud se define(n) como que tiene(n) sobre el receptor 5HT₆ un valor de K_i ≤ 5000 nM. Más preferiblemente, "el/los compuestos que se unen al receptor 5HT₆" tienen sobre el receptor 5HT₆ un valor de K_i de ≤ 1000 nM, más preferiblemente ≤ 500 nM. Más preferiblemente, el valor de K_i es ≤ 250. Más preferiblemente, el valor de K_i es ≤ 100 nM. Más preferiblemente, el valor de es ≤ 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de K_i es ≤ 50 nM. Una definición que también se ajusta es definir los compuestos por medio de sus valores de CI₅₀ y por tanto "el/los compuestos que se une(n) al receptor 5HT₆" tal como se usa(n) en esta solicitud también se entiende que significan compuestos que tienen sobre el receptor 5HT₆ un valor de CI₅₀ ≤ 5000 nM. Más preferiblemente, "el/los compuesto(s) que se une(n) al receptor 5HT₆" tienen sobre el receptor 5HT₆ un valor de CI₅₀ de ≤ 1000 nM, más preferiblemente de ≤ 500 nM. Más preferiblemente, el valor de CI₅₀ es ≤ 250. Más preferiblemente, el valor de CI₅₀ es ≤ 100 nM. Lo más preferiblemente, el valor de CI₅₀ es ≤ 50 nM. Los compuestos que se unen al receptor 5HT₆ pueden ser agonistas parciales, antagonistas, agonistas totales o agonistas inversos. Los sistemas de prueba farmacológicos para determinar todas estas funcionalidades son bien conocidos en la técnica.

La combinación de principios activos según esta invención comprende preferiblemente el 1-99% en peso del componente (A) y el 99-1% en peso del componente (B), más preferiblemente el 10-80% en peso del componente (A) y el 80-20% en peso del componente (B), refiriéndose estos porcentajes al peso total de ambos componentes (A) y (B).

Los ensayos que pueden usarse para determinar la afinidad y selectividad de un agonista del receptor 5-HT₇ y/u otras afinidades con respecto a receptores 5-HT son bien conocidos en la técnica y especialmente los que miden las afinidades con respecto a estos receptores se ofrecen por compañías de servicio. Es posible clasificar un compuesto con afinidad por el receptor 5-HT como agonista total o parcial (también como agonista inverso o antagonista) según la referencia de S. M. Stahl, Essential Psychopharmacology, Neuroscientific basis and practical applications, Ed. Cambridge, 1996, capítulo 3. La parte respectiva de la bibliografía se incorpora por la presente como referencia y forma parte de la descripción.

Tal como se define en el presente documento, se prefiere si la funcionalidad de los compuestos (A) o (B) que se unen ambos al receptor 5HT₆, el ligando de 5HT₆, se determina con respecto al mismo grupo biológico de mamíferos. Por tanto, para seleccionar y definir un compuesto (A) como un ligando de 5HT₆ y que actúa como un agonista total o parcial, y para seleccionar...

1. Una combinación de principios activos que comprende

al menos un compuesto (A),

siendo dicho compuesto (A) la N-[3-(2-dimetilamino-etil)-1H-indol-5-il]-6-cloroimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfonamida;

y al menos un compuesto (B),

siendo dicho compuesto (B) la 5-cloro-N-(4-metoxi-3-(piperazin-1-il)fenil-3-metil-2-benzotiofeno-sulfonamida (SB-271046).

2. Medicamento que comprende una combinación de principios activos según la reivindicación 1 y opcionalmente al menos un adyuvante farmacéutico.

3. Medicamento según la reivindicación 2 para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico o trastornos del sistema nervioso central, especialmente trastornos del sistema nervioso central.

4. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 2 ó 3 para el tratamiento de trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, trastornos de déficit de atención, tal como hipercinesia infantil (ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención), epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, psicosis, dolor, esquizofrenia; o para la mejora/potenciación de la cognición.

5. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4 para el tratamiento de trastornos cognitivos, trastornos degenerativos, trastornos de la memoria, ADHD (trastorno de hiperactividad y déficit de atención), enfermedad de Alzheimer, proceso de demencia senil, discapacidades del aprendizaje producidas por trastornos degenerativos, discapacidades del aprendizaje producidas por trastornos no degenerativos, disfunción cognitiva o de la memoria tal como deterioro cognitivo suave, decadencia cognitiva relacionada con la edad, senilidad cerebral, demencia vascular, demencia asociada con SIDA, amnesia inducida por choque eléctrico, deterioro de la memoria asociado con depresión o ansiedad, defectos cognitivos en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington y trastorno de déficit de atención, hipercinesia infantil (ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención), especialmente ADHD, o para la mejora/potenciación de la cognición.

6. Uso de una combinación de principios activos según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso periférico o trastornos del sistema nervioso central, especialmente trastornos del sistema nervioso central.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de trastornos cognitivos, trastornos de la memoria, procesos de demencia senil, tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y/o de Huntington, trastornos de déficit de atención, tal como hipercinesia infantil (ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención), epilepsia, ansiedad, pánico, depresión, psicosis, dolor, esquizofrenia; o para la mejora/potenciación de la cognición.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 6 a 7, caracterizado porque el medicamento es para el tratamiento de trastornos cognitivos, trastornos degenerativos, trastornos de la memoria, ADHD (trastorno de hiperactividad y déficit de atención), enfermedad de Alzheimer, proceso de demencia senil, discapacidades del aprendizaje producidas por trastornos degenerativos, discapacidades del aprendizaje producidas por trastornos no degenerativos, disfunción cognitiva o de la memoria tal como deterioro cognitivo suave, decadencia cognitiva relacionada con la edad, senilidad cerebral, demencia vascular, demencia asociada con SIDA, amnesia inducida por choque eléctrico, deterioro de la memoria asociado con depresión o ansiedad, defectos cognitivos en la enfermedad de Parkinson, síndrome de Down, accidente cerebrovascular, lesión cerebral traumática, enfermedad de Huntington y trastorno de déficit de atención, hipercinesia infantil (ADHD, trastorno de hiperactividad y déficit de atención), especialmente ADHD, o para la mejora/potenciación de la cognición.