BENZOILPIRIDAZINAS.

Compuestos de fórmula I **(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)****(Ver fórmula)**R4 es A1,

cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o grupos OH, donde A1 y A2 juntos puede ser alternativamente cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de anillo, en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos por -S-, -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1-o -NCOOA1-, X esHoHal, Hal es F, CI,Br oI y Q es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, 20 SO2-, -CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1-, -CA1A2-, -NH-o -NA1-, y sales y solvatos de los mismos

La invención se refiere a compuestos de la fórmula I

**(Ver fórmula)**

donde

R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, H, OH, OR4, SR4, SOR4, SO2R4 o Hal, donde R1 y R2 juntos pueden ser alternativamente –O-CH2-O-,

15 R3 es Hal, OH, OA, NO2, NH2, NHA1, NA1A2, CN, COOH, COOA1,

CONH2, CONHA1, CONA1A2, NHCOA1, NHSO2A1, NHCOOA1,

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

, ,

20 O O ,

**(Ver fórmula)**

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

, ,

O25

o

SO3H

,

R4 es A1, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilen-cicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

**(Ver fórmula)**

Hal esF,CI,BroI,

y

Q es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, -SO2-, CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1--CA1A2-, -NH-o -NA1-,

y sales y solvatos de los mismos.

Las 1-benzoiltetrahidropiridazinas como ligandos del receptor de progesterona se describen, por ejemplo, en J. Med. Chem. 38, 4878 (1995). También se describen compuestos similares en el documento DE 196 32 549 A1. Estos muestran inhibición de la fosfodiesterasa IV.

La invención tiene el objeto de encontrar compuestos nuevos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellos que puedan usarse para la preparación de medicamentos.

Se ha encontrado que los compuestos de fórmula I, y las sales y solvatos de los mismos, tienen propiedades farmacológicas muy valiosas y además son bien tolerados.

Los compuestos de formula I inhiben la isoenzima PDE IV y, por tanto, tienen una amplia variedad de aplicaciones terapéuticas, debido al papel

esencial que tiene la familia de isoenzimas PDE IV en la fisiología de todos los mamíferos. La función enzimática realizada por las isoenzimas PDE IV es la hidrólisis intracelular del 3',5'-monofosfato de adenosina (AMPc) en leucocitos proinflamatorios. A su vez, el AMPc es responsable de mediar en los efectos de numerosas hormonas en el organismo y, como consecuencia, la inhibición de PDE IV tiene una función significativa en diversos procesos fisiológicos. Existe amplia bibliografía en la técnica que describe los efectos de los inhibidores de la PDE sobre diversas respuestas de las células inflamatorias, que además de la elevación del AMPc, incluyen la inhibición de la producción de superóxido, degranulación, quimiotaxis y liberación del factor de necrosis tumoral (TNF) en eosinófilos, neutrófilos y monocitos.

Los compuestos según la invención pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades asmáticas. La acción antiasmática de los inhibidores de PDE IV ha sido descrito, por ejemplo, por T.J. Torphy y col., en Thorax, 46, 512-523 (1991) y puede determinarse, por ejemplo, mediante el método de T. Olsson, Acta Allergologica 26, 438-447 (1971).

Puesto que el AMPc inhibe las células que degradan los huesos y estimula las células formadoras de hueso (S. Kasugai y col., M681 y K. Miyamoto, M 682, en Abstracts of the American Society for Bone and Mineral Research, 18th Annual Meeting, 1996), los compuestos según la invención pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la osteoporosis.

Además, los compuestos muestran una acción antagonista a la producción de TNF (factor de necrosis tumoral) y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades alérgicas e inflamatorias, enfermedades autoinmunes y reacciones de rechazo de trasplantes. Además pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de trastornos de memoria, tumores, aterosclerosis, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, dermatitis atópica, diabetes mellitus, colitis ulcerosa, caquexia, sepsis y SIDA.

La acción antiinflamatoria de las sustancias según la invención y su eficacia para el tratamiento de, por ejemplo, enfermedades autoinmunes, como la esclerosis múltiple o la artritis reumatoide, puede determinarse de forma análoga mediante los métodos de N. Sommer y col., Nature Medicine 1, 244-6 248 (1995) o L. Sekut y col., Clin. Exp. Immunol. 100, 126-132 (1995).

Los compuestos pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la caquexia. La acción anticaquéctica puede comprobarse en modelos dependientes de TNF de caquexia (P. Costelli y col., J. Clin. Invest. 95, 2367ff. (1995); J.M. Argiles y col., Med. Res. Rev. 17, 477ff. (1997)).

Los inhibidores de PDE IV también pueden inhibir el crecimiento de células tumorales y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento tumoral (D. Marko y col., Cell Biochem. Biophys. 28, 75ff. (1998)). La acción de inhibidores de PDE IV en el tratamiento de tumores se describe, por ejemplo, en los documentos WO 95/35281, WO 95/17399 y WO 96/00215.

Los inhibidores de PDE IV pueden prevenir la mortalidad en modelos de sepsis y, por tanto, son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la sepsis (W. Fischer y col., Biochem. Pharmacol. 45, 2399ff. (1993)).

Adicionalmente, pueden emplearse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la memoria, aterosclerosis, dermatitis atópica y SIDA.

La acción de los inhibidores de PDE IV en el tratamiento del asma, enfermedades inflamatorias, diabetes mellitus, dermatitis atópica, soriasis, SIDA, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales se describe, por ejemplo, en el documento EP 779 291.

La invención también se refiere al uso de los compuestos de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades miocár

dicas.

La arteriopatía coronaria es la causa más frecuente de muerte en el mundo occidental. En presencia de una arteria coronaria estenosada crítica, la disminución del flujo de sangre puede dar lugar a isquemia miocárdica. El inicio de la reperfusión da lugar, dependiendo de la gravedad del periodo isquémico, a un miocardio lesionado de forma reversible o irreversible, que se caracteriza por una depresión de larga duración o una pérdida irreversible de la función contráctil. Dependiendo del tamaño del área miocárdica afectada, puede desarrollarse una insuficiencia cardiaca aguda o crónica. Un problema clínico particular en la situación mencionada anteriormente es el desarrollo de reestenosis tras una intervención de reperfusión eficaz por ACTP primaria, incluso tras la implantación de una endoprótesis, trombólisis o implante de endoprótesis de la arteria coronaria. A partir de estudios con animales experimentales y estudios clínicos existen indicios de que en las diferentes cardiopatías mencionadas anteriormente, es decir, la propia arteriopatía coronaria, la lesión por isquemia/reperfusión miocárdica reversible o irreversible, la insuficiencia aguda

o crónica y reestenosis, como reestenosis intrastent y reestenosis stentintrastent, los procesos inflamatorios tienen una función casual. Estos procesos inflamatorios implican a macrófagos residentes e invasores, así como a neutrófilos y células colaboradoras TH1 y TH2. Esta respuesta de leucocitos produce el patrón de citocinas característico que implica a TNFα, lL-1β, IL-2 e IL-6, así como a IL-10 e IL-13 (Pulkki KJ: Cytokines and cardiomyocyte death. Ann. Med. 1997 29: 339-343. Birks EJ, Yacoub MH: The role of nitric oxide and cytokines in heart failure. Coron. Artery. Dis. 1997 8: 389-402). La formación...

Reivindicaciones

1. Compuestos de fórmula I

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

R4 es A1, cicloalquilo que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, alquilencicloalquilo que tiene de 4 a 8 átomos de carbono o alquenilo que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

A1 y

5 A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos por de 1 a 5 átomos de F y/o Cl o grupos OH, donde A1 y A2 juntos puede ser alternativamente cicloalquilo o cicloalquileno con 3 a 7 átomos de anillo, en el que uno o más grupos CH2 pueden estar sustituidos

10 por -S-, -O-, -NH-, -NA1-, -NCOA1-o -NCOOA1-,

X esHoHal,

Hal es F, CI,Br oI

15 y

Q es alquilo o alquenilo que tiene de 1 a 15 átomos de carbono, en el que de 1 a 5 grupos -CH2-pueden estar sustituidos por -O-, -S-, 20 SO2-, -CH(HaI)-, -C(HaI)2-, -CHA1-, -CA1A2-, -NH-o -NA1-,

y sales y solvatos de los mismos.

2. Compuestos de fórmula I según la reivindicación 1, caracterizados por

25 que R1 y R2 son cada uno, independientemente uno del otro, metoxi, etoxi, propoxi, ciclopentoxi, fluoro, difluoro o trifluorometoxi o 1-fluoro, 2-fluoro, 1,2-difluoro, 2,2-difluoro, 1,2,2-trifluoro o 2,2,2-trifluoroetoxi.

3. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones pre

30 cedentes, caracterizados porque A1 y A2 son cada uno, independientemente uno del otro, alquilo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono que están sustituidos por de 1 a 5 átomos de flúor y/o cloro, o juntos son alternativamente cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono.

4. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque Q es alquileno que tiene de 1 a 10 átomos de carbono, en el que de 1 a 3 átomos de carbono pueden estar sustituidos por -O-, -NH-o -NA1-, y A1 es como se define en la reivindicación 1.

5. Compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones precedentes, caracterizados porque R3 es preferiblemente A1, F, Cl, Br o I, hidroxilo, NH2, O-alquilo, NO2, alquilamino, cicloalquilamino, dialquilamino o

5

10

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

, o

N

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

,

O

15 donde el alquilo tiene de 1 a 10 átomos de carbono y el cicloalquilo tiene de 3 a 7 átomos de carbono y A1 es como se define en la reivindicación 1.

6. Compuestos de fórmula I1 a I74 según la reivindicación 1:

20

H I2

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

25

30

O I17

O

OH

**(Ver fórmula)**

N

N

25

O

O

imagen19OH I18

**(Ver fórmula)**

imagen20O

O

30

I19

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

OH

**(Ver fórmula)**

N

N

O Cl

O

O

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

imagen43O OH

**(Ver fórmula)**

N

OF

O

H I59

H I61

5

y sales y solvatos de los mismos.

7. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sales y solvatos de los mismos, caracterizado porque un compuesto de fórmula II

10

15

**(Ver fórmula)**

donde R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula III

donde 25 R3 y Q son como se define en la reivindicación 1,

y

L es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,

o 30

porque un compuesto de fórmula IV donde X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1,

**(Ver fórmula)**

reacciona con un compuesto de fórmula V

L-Q-R3 V

donde Q y R3 son como se define en la reivindicación 1, y L es Cl, Br, OH o un grupo OH reactivo esterificado,

y/o porque un compuesto básico de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido.

8. Compuesto de fórmula IV

**(Ver fórmula)**

donde X, R1 y R2 son como se define en la reivindicación 1.

9. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento.

10. Preparado farmacéutico caracterizado por un contenido de al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables.

5

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30

11. Proceso para la preparación de preparados farmacéuticos, caracterizado porque al menos un compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o una de sus sales y/o uno de sus solvatos fisiológicamente aceptables se transforman en un forma farmacéutica adecuada junto con al menos un excipiente o agente auxiliar sólido, líquido o semisólido.

12. Compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para combatir enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, soriasis y otras enfermedades cutáneas, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo de trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de memoria, ateroesclerosis y SIDA.

13. Uso de compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades alérgicas, asma, bronquitis crónica, dermatitis atópica, soriasis y otras enfermedades cutáneas, trastornos inflamatorios, enfermedades autoinmunes, como por ejemplo, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn, diabetes mellitus o colitis ulcerosa, osteoporosis, reacciones de rechazo de trasplante, caquexia, crecimiento tumoral o metástasis tumorales, sepsis, trastornos de memoria, ateroesclerosis y SIDA.

14. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades miocárdicas.

15. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el trata

5

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30

miento y profilaxis de enfermedades miocárdicas que tienen características inflamatorias y/o inmunológicas.

16. Uso de los compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de la arteriopatía coronaria, la lesión por isquemia/ reperfusión miocárdica reversible o irreversible, la insuficiencia aguda

o crónica y reestenosis, como reestenosis intrastent y reestenosis stent-intrastent.

17. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis del remodelado ventricular tras un infarto o insuficiencia cardiaca congestiva de diferente gravedad.

18. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para tratar a un sujeto que padece una enfermedad o afección mediada por la isoenzima PDE IV en su papel o regulando la activación y degranulación de eosinófilos humanos.

19. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son causadas por una producción excesiva de macrófagos y células T y/o que puede estar influenciadas por una reducción en la producción de macrófagos y células T.

20. Uso de los compuestos de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son causadas por una

5

10

15

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proliferación excesiva de células T y/o que pueden estar influenciadas por una inhibición de la proliferación de células T.

21. Uso de compuesto de fórmula I según una o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales y/o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos para la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una o miembros seleccionados del grupo de enfermedades, trastornos y afecciones formado por:

asma de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o asma que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma ató-pica, asma no atópica, asma alérgica; asma atópica, bronquial, mediada por IgE; asma bronquial, asma esencial, asma verdadera, asma intrínseca causada por trastornos fisiopatológicos, asma extrínseca causada por factores ambientales, asma esencial de causa desconocida o no aparente, asma no atópica, asma bronquítica, asma enfisematosa, asma inducida por el ejercicio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infección bacteriana, fúngica, por protozoos o vírica, asma no alérgica, asma incipiente, síndrome de sibilancias en lactantes; broncoconstricción crónica o aguda, bronquitis crónica, pequeña obstrucción de las vías respiratorias y enfisema; enfermedades de las vías respiratorias obstructivas o inflamatorias de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que es un miembro seleccionado entre el grupo compuesto por asma, neumoconiosis, neumonía eosinofílica crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), EPOC que incluye bronquitis crónica, enfisema pulmonar o disnea asociada a la misma; EPOC que se caracteriza por obstrucción progresiva e irreversible de las vías respiratorias; síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS) y exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias como consecuencia de otra farmacoterapia; neumoconiosis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o neumoconiosis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por aluminosis o enfermedad de trabajadores de la bauxita, antracosis o asma del minero, asbestosis o asma de instaladores

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de tuberías de vapor, calicosis o enfermedad de la piedra, tilosis causada por inhalación del polvo de plumas de avestruz, siderosis causada por la inhalación de partículas de hierro, silicosis o enfermedad del molinero, bisinosis o asma del polvo de algodón y neumoconiosis del talco; bronquitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis, o bronquitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por bronquitis aguda, bronquitis laringotraqueal aguda, bronquitis araquídica, bronquitis catarral, bronquitis seudomembranosa, bronquitis seca, bronquitis asmática infecciosa, bronquitis productiva, bronquitis estafilocócica o estreptocócica y bronquitis vesicular; bronquiectasia de cualquier tipo, etiología o patogénesis o bronquiectasia que es miembro seleccionado del grupo compuesto por bronquiectasia cilíndrica, bronquiectasia sacular, bronquiectasia fusiforme, bronquiectasia capilar, bronquiectasia cística, bronquiectasia seca y bronquiectasia folicular; rinitis alérgica estacional o rinitis alérgica no estacional, o sinusitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o sinusitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por sinusitis purulenta

o no purulenta, sinusitis aguda o crónica y sinusitis etmoide, frontal, maxilar o esferoide; artritis reumatoide de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o artritis reumatoide que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por artritis aguda, artritis gotosa aguda, artritis inflamatoria crónica, artritis degenerativa, artritis infecciosa, artritis de Lyme, artritis proliferativa, artritis soriásica y artritis vertebral; gota y fiebre y dolor asociados con inflamación; trastorno relacionado con eosinófilos de cualquier tipo, etiología y patogénesis; o una enfermedad relacionada con eosinófilos que es miembro seleccionado del grupo compuesto por eosinofilia, eosinofilia con infiltración pulmonar, síndrome de Loffier, neumonía eosinofílica crónica, eosinofilia pulmonar tropical, aspergilosis bronconeumónica, aspergiloma, eosinófilos contenidos en granulomas, angitis granulomatosa alérgica o síndrome de Churg-Strauss, poliarteritis nodosa (PAN) y vasculitis necrotizante sistémica;

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dermatitis atópica, o dermatitis alérgica; o eccema alérgico o ató-pico; urticaria de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o urticaria que es miembro seleccionado del grupo compuesto por urticaria mediada por el sistema inmunitario, urticaria mediada por complemento, urticaria inducida por material urticariogénico, urticaria inducida por una agente físico, urticaria inducida por el estrés, urticaria idiopática, urticaria aguda, urticaria crónica, angioedema, urticaria colinérgica, urticaria fría en forma autosómica dominante

o en forma adquirida, urticaria de contacto, urticaria gigante y urticaria papular; conjuntivitis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o conjuntivitis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por conjuntivitis actínica, conjuntivitis catarral aguda, conjuntivitis contagiosa aguda, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis atópica, conjuntivitis catarral crónica, conjuntivitis purulenta y conjuntivitis primaveral; uveítis de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o uveítis que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por inflamación de toda o parte de la úvea, uveítis anterior, iritis, ciclitis, iridociclitis, uveítis granulomatosa, uveítis no granulomatosa, uveítis facoantigénica, uveítis posterior, coroiditis y coriorretinitis; soriasis; esclerosis múltiple de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o esclerosis múltiple que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por esclerosis múltiple progresiva primaria y esclerosis múltiple de recaída-remisión; enfermedades autoinmunes/inflamatorias de cualquier tipo, etiología o patogénesis o una enfermedad autoinmune/inflamatoria que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por trastornos hematológicos autoinmunes, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia eritrocitaria pura, púrpura trombocitopénica idopática, lupus eritematoso sistémico, policondritis, escleroderma, granulomatosis de Wegner, dermatomiositis, hepatitis crónica activa, miastenia gravis, síndrome de Stevens-Johnson, esteatorrea idiopática, enfermedades intestinales inflamatorias autoinmu

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nes, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, oftamopatía endocrina, enfermedad de Grave, sarcoidosis, alveolitis, neumonitis por hipersensibilidad crónica, cirrosis biliar primaria, diabetes juvenil o diabetes mellitus de tipo 1, uveítis anterior, uveítis granulomatosa

o posterior, queratoconjuntivitis seca, queratoconjuntivitis epidérmica, fibrosis pulmonar intersticial difusa o fibrosis pulmonar intersticial; fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis quística, artritis soriásica, glomerulonefritis con y sin síndrome nefrótico, glomerulonefritis aguda, síndrome nefrótico idiopático, nefropatía de cambio mínimo, enfermedades cutáneas inflamatorias/hiperproliferativas, soriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, dermatitis alérgica de contacto, pénfigo familiar benigno, pénfigo eritematoso, pénfigo foliáceo y pénfigo vulgar; prevención del rechazo de injerto alogénico tras el trasplante de órgano; enfermedad inflamatoria intestinal de cualquier tipo, etiología o patogénesis o enfermedad inflamatoria intestinal que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por colitis ulcerosa, colitis colagenosa, colitis poliposa, colitis transparietal y enfermedad de Crohn; choque séptico de cualquier tipo, etiología o patogénesis; o choque séptico que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda, caquexia, caquexia por malaria, caquexia hipofisiaria, caquexia urémica, caquexia cardiaca, caquexia suprarrenal o enfermedad de Addison, caquexia cancerosa y caquexia como consecuencia de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); lesión hepática; hipertensión pulmonar e hipertensión pulmonar inducida por hipoxia; enfermedades de pérdida ósea, osteoporosis primaria y osteoporosis secundaria; trastornos del sistema nervioso central de cualquier tipo, etiología

o patogénesis o un trastorno del sistema nervioso central que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por depresión, enfermedad de Parkinson, alteración del aprendizaje y de la

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memoria, discinesia tardía, drogodependencia, demencia arteriosclerótica y demencias que acompañan a la corea de Huntington, enfermedad de Wilson, enfermedad de Parkinson y atrofias talámicas; infección, especialmente infección por virus en la que dichos virus aumentan la producción de TNF-α en su hospedador,

o en la que estos virus son sensible a la regulación por incremento de TNF-α en su hospedador de modo que su replicación u otras actividades vitales se ven afectadas de forma adversa, como un virus que es miembro seleccionado entre el grupo compuesto por VIH-1, VIH-1 y VIH-3, citomegalovirus CMV, influenza, adenovirus y virus del Herpes, como herpes zóster y herpes simple; infecciones por levaduras y hongos en los que estas levaduras y hongos son sensibles a la regulación por incremento de TNF-α o induce la producción de TNF-α en su hospedador, p. ej., meningitis fúngica, especialmente cuando se administra junto con otros fármacos de elección para el tratamiento de infecciones sistémicas por levaduras y hongo, incluyendo pero sin limitaciones, polimixinas, p. ej., polimixina B; imidazoles, p. ej., clotrimazol, econazol, miconazol y cetoconazol; triazoles, p. ej., fluconazol e itranazol, y anfotericinas, p. ej., anfotericina B y anfotericina B liposomal; lesión por isquemia reperfusión, diabetes autoinmune, autoinmunidad retineana, leucemia linfocítica crónica, infecciones por VIH, lupus eritematoso, enfermedad renal y de uréteres, trastornos urogenitales y gastrointestinales y enfermedades de próstata.

22. La combinación de un compuesto como se define en uno o más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos junto con uno o más miembros seleccionados del grupo compuesto por los siguientes:

(a) Inhibidores de la biosíntesis de leucotrienos, inhibidores de la 5lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de la proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP) seleccionados entre el grupo compuesto por zileuton, fenleuton, tepoxalina, Abbott-79175, Abbott-85761, tiofeno-2-alquilsulfonamidas N-(5-sustituidas), 2,6-di-tert-butilfenol hidrazonas, Zeneca ZD-2138, SB-210661,

(j) uno o más de los agonistas de los adrenorreceptores α1y α2 como se enumera en el apartado (i) anterior en combinación con uno o más de los inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) como se enumera en el apartado (a) anterior,

(k) agentes anticolinérgicos bromuro de ipratropio, bromuro de tiotropio, bromuro de oxitropio, pirenzepina y telenzepina;

(l) agonistas de los adrenorreceptores β1y β2 seleccionados entre el grupo compuesto por metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, bitolterol y pirbuterol;

(m) teofilina y aminofilina;

(n) cromoglicato sódico;

(o) antagonistas de receptores muscarínicos (M1, M2 y M3);

(p) inhibidores de la COX-1 (AINE) y AINE que estimulan la óxido nítrico;

(q) inhibidor selectivo de la COX-2 rofecoxib;

(r) miméticos del factor de crecimiento similar a insulina de tipo 1 (IGF-1);

(s) ciclesonida;

(t) glucocorticoides inhalados con efectos adversos sistémicos reducidos, seleccionados entre el grupo compuesto por prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona; compuesto 2-cianonaftaleno piridinil-sustituido L-739.010, compuesto 2-cianoquinolina L-746.530, compuestos indol y quinolina MK-591, MK-886 y BAY x 1005; (b) antagonistas de receptores de leucotrienos LTB4, LTC4, LTD4 y 5 LTE4 seleccionados entre el grupo formado por el compuesto fenotiazin-3-ona L-651.392, compuesto amidino CGS-25019c, compuesto benzoxazolamina ontazolast, compuesto bencenocarboximidamida BIIL 284/260, compuestos zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, 10 Ro-245913, iralukast (CGP 45715A) y BAY x 7195; (c) inhibidores de la PDE IV; (d) inhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas de la 15 proteína activadora de la 5-lipooxigenasa (FLAP); (e) inhibidores dobles de la 5-lipooxigenasa (5-LO) y antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); 20 (f) antagonistas de leucotrienos (LTRA) de LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4; (g) antagonistas del receptor antihistamínico H1 cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clor25 feniramina; (h) antagonistas gastroprotectores del receptor H2; (i) agentes simpatomiméticos vasoconstrictores agonistas de los 30 adrenorreceptores α1 y α2 administrados por vía oral o tópica para uso descongestivo, seleccionados entre el grupo compuesto por propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, clorhidrato de nafazolina, clorhidrato de oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, clorhidrato de xilo35 metazolina y clorhidrato de etilnorepinefrina; (u) inhibidores de la triptasa; (v) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (w) anticuerpos monoclonales activos frente a entidades inflamato5 rias endógenas; (x) IPL 576; (y) fármacos anti-factor de necrosis tumoral (TNFα) seleccionados 10 entre el grupo compuesto por etanercept, infliximab y D2E7; (z) FARME seleccionados entre el grupo compuesto por leflunomida; 15 (aa) péptidos reconocidos por TCR; (bb) inhibidores de la enzima convertidora de interleucinas (ICE); (cc) inhibidores de IMPDH; 20 (dd) inhibidores de moléculas de adhesión, como antagonistas de VLA-4; (ee) catepsinas; 25 (ff) inhibidores de la quinasa MAP; (gg) inhibidores de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; 30 (hh) antagonistas del receptor de kinina-B1 y B2; (ii) oro en forma de grupo aurotio en combinación con grupos hidrófilos;

(jj) fármacos inmunodepresores seleccionados entre el grupo compuesto por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;

(kk) fármacos antigota seleccionados entre el grupo compuesto por colchicinas;

5 (ll) xantina oxidasa seleccionada entre el grupo compuesto por alopurinol,

(mm) fármacos uricosúricos seleccionados entre el grupo compuesto 10 por probenecida, sulfinpirazona y benzbromarona;

(nn) agentes antineoplásicos que son fármacos antimitóticos seleccionados entre el grupo compuesto por vinblastina y vincristina;

15 (oo) secretagogos de la hormona del crecimiento;

(pp) inhibidores de metaloproteasas de la matriz (MMP) que se seleccionan entre el grupo compuesto por las estromelisinas,

20 las colagenasas, las gelatinasas, agrecanasa, colagenasa 1 (MMP-1), colagenasa 2 (MMP-8), colagenasa 3 (MMP-13), estromelisina 1 (MMP-3), estromelisina 2 (MMP-10) y estromelisina 3 (MMP-11);

25 (qq) factor de crecimiento transformante (TGFβ);

(rr) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF);

(ss) factor de crecimiento de fibroblastos seleccionado entre el 30 grupo compuesto por factor básico de crecimiento de fibroblastos (bFGF);

(tt) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF);

(uu) capsaicina;

(vv) antagonistas de los receptores de taquiquinina NK1 y NK3 seleccionados entre el grupo compuesto por NKP-608C, SB-233412 (talnetant) y D-4418;

5 (ww) inhibidores de la elastasa seleccionados entre el grupo compuesto por UT-77 y ZD-0892

y

10

(xx) agonistas del receptor A2a de adenosina.

23. Conjunto (kit) compuesto por envases independientes de

(a) una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I según uno o

15 más de las reivindicaciones 1 a 6 y/o solvatos y estereoisómeros, incluyendo mezclas de los mismos en todas la proporciones y

(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.