Bencimidazoles y composiciones farmacéuticas de los mismos.
Una molécula que tiene la fórmula I**Fórmula**
en donde:
R1 representa NH2,
NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6,CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo o halo;R2 y R4, independientemente, representan H, alquilo, cicloalquilo o arilo;
R3 representa alquilo, cicloalquilo o arilo;
R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 o NR9R10;
X representa O, S, NH o NR6;
R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo, arilo o halo;
R2 y R3; R4 y R5; y R9 y R10, independientemente, se pueden combinar para representar un alquilo heterocíclico oun arilo heterocíclico;
R7 y R8 se pueden combinar para representar un cicloalquilo;
grupos alquilo están ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y tienen 1-18 átomos de carbono ensu cadena más larga;
grupos cicloalquilo son sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, condensados o no condensados, noaromáticos que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes;
grupos arilo son carbocíclicos o heterocíclicos;
grupos arilo carbocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 6-16miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes;
grupos arilo heterocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 5-16miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes;
sustituyentes halo son flúor, cloro o bromo;
cada uno de alquilo, cicloalquilo y arilo, independientemente, puede estar no sustituido o estar sustituido con uno omás sustituyentes en cualquier posición;
sustituyentes alquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo o arilo;
sustituyentes cicloalquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo o arilo;
sustituyentes arilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro o carboxilo; yalquilo heterocíclico y arilo heterocíclico tienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno yazufre; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/005084.
Solicitante: The Research Foundation for The State University of New York.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: P.O. Box 9 Albany, NY 12201-0009 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: OJIMA, IWAO, LEE,SEUNG-YUB.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/50 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › 1,3-Diazoles; Diazoles hidrogenados.
- A61K31/415 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2-Diazoles.
PDF original: ES-2434693_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Bencimidazoles y composiciones farmacéuticas de los mismos
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La tuberculosis (TB) fue una de las primeras enfermedades infecciosas identificadas. Se han dirigido más de cincuenta años de investigación para controlar y eliminar esta enfermedad. Sin embargo, la erradicación de TB sigue siendo todavía uno de los retos más importantes para científicos de investigación básica y clínica.
Una vez que se pensó que se encontraba bajo control, informes de casos de TB en los Estados Unidos aumentaron bruscamente en los primeros años de la década de los 90. A pesar de que esta tendencia se ha invertido y los números reseñados de nuevos casos han disminuido constantemente en los países industrializados, la TB sigue siendo un riesgo principal para la salud pública global. Estadísticas recientes de la OMS estiman que existen aproximadamente 8, 4 millones de nuevos casos cada año con una tasa de mortalidad global del 23% o aproximadamente 2 millones de fallecimientos al año.
Productos quimioterapéuticos deficientes e inadecuados programas de control locales contribuyen a la incapacidad de gestionar la TB y conducen al brote de cepas resistentes a fármacos de las bacterias que causan Mycobacterium tuberculosis (Mtb) . Una encuesta realizada en 58 lugares internacionales entre 1996 y 1999 encontró tasas excepcionalmente elevadas de cepas resistentes a un solo fármaco y a múltiples fármacos en Estonia, Letonia y Rusia, y reveló que países como China e Irán estaban desarrollando un predominio elevado de resistencia a múltiples fármacos (MDR-TB – siglas en inglés) . Véase Kruuner, A., Sillastu, H., Danilovitsh, M., Levina, K., Svenson, S.B., Kallenius, G. y Hoffner, S.E. (1998) Drug resistant tuberculosis in Estonia, Int J Tuberc
Lung Dis 2, 130-3. De manera significativa, la MDR-TB es mucho más difícil de tratar que la TB sensible, requiriendo la administración de antibióticos más costosos y de segunda línea a lo largo de hasta dos años. La frecuencia de la resistencia a al menos uno de los fármacos contra la TB de primera línea (isoniazida (INH) , rifampicina (RIF) , pirazinamida o etambutol) oscilaba entre 1, 7% en Uruguay y 36, 9% en Estonia. La frecuencia de la resistencia es indicativa del problema global que implica no sólo la difusión de Mtb, sino también el tratamiento.
Finalmente, de importancia crítica es el papel de la TB como un patógeno oportunístico principal en pacientes con VIH/SIDA. Por consiguiente, existe una necesidad apremiante del desarrollo de nuevos fármacos contra TB que sean eficaces tanto contra cepas de Mtb sensibles como resistentes.
De igual manera, se necesitan nuevos fármacos para tratar a pacientes infestados por Francisella tulerensis, la bacteria que provoca la tularemia. La tularemia es principalmente enzoótica, pero en seres humanos provoca lesiones y síntomas similares a la gripe. El hallazgo de nuevos métodos para tratar F. tulerensis es de gran importancia, ya que es uno de los microorganismos más patógenos actualmente conocidos. Como tal, está actualmente listado como un agente de selección de categoría A por parte de Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades debido a su potencial como un agente de terrorismo biológico.
El documento US 2005/0124678 describe compuestos de bencimidazol sustituidos, útiles como agentes antiinfecciosos que disminuyen la resistencia, virulencia o desarrollo de microbios. Se describen métodos para producir y utilizar los bencimidazoles sustituidos, así como preparados farmacéuticos de los mismos, p. ej. para 45 reducir la resistencia a antibióticos e inhibir biopelículas.
El documento WO 2007/105023 y la correspondiente solicitud de patente europea EP-A-2008210, que está comprendida en el estado conocido de la técnica de acuerdo con el Artículo 54 (3) del CPE en relación con las reivindicaciones 1-10 adjuntas al mismo, describe compuestos de bencimidazol que son activos como inhibidores 50 de la glutamina sintetasa. Se indica que los compuestos son útiles para el tratamiento de infecciones bacterianas, incluida Mycobacterium tuberculosis.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Un aspecto de la invención se refiere a una molécula que tiene la fórmula I:
en donde: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R4, independientemente, representan H, alquilo, cicloalquilo o arilo; R3 representa alquilo, cicloalquilo o arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 o NR9R10; X representa O, S, NH o NR6; R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R3; R4 y R5; y R9 y R10, independientemente, se pueden combinar para representar un alquilo heterocíclico o un arilo heterocíclico; R7 y R8 se pueden combinar para representar un cicloalquilo; grupos alquilo están ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y tienen 1-18 átomos de carbono en su cadena más larga; grupos cicloalquilo son sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, condensados o no condensados, no aromáticos que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo son carbocíclicos o heterocíclicos; grupos arilo carbocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 6-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo heterocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; sustituyentes halo son flúor, cloro o bromo; cada uno de alquilo, cicloalquilo y arilo, independientemente, puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes en cualquier posición; sustituyentes alquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo o arilo; sustituyentes cicloalquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo o arilo; sustituyentes arilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro o carboxilo; y alquilo heterocíclico y arilo heterocíclico tienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a una molécula que tiene la fórmula I,
en donde:
R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R4, independientemente, representan H, alquilo, cicloalquilo o arilo;
R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 o NR9R10; R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo o arilo; R2 y R3; R4 y R5; y R9 y R10, independientemente, pueden combinarse para representar un alquilo heterocíclico o arilo heterocíclico; R7 y R8 se pueden combinar para representar un cicloalquilo;
y en donde: X representa O; y R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, CO (cicloalquilo) o CO (cicloarilo) ; o X representa S, NH o NR6; y
R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo o COR6; o X representa O; R3 representa COCH3; y R1, R2, R4, R5 y R6 son como se muestra en los compuestos de fórmula I que figuran más adelante:
y en donde: grupos alquilo están ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y tienen 1-18 átomos de carbono en su cadena más larga; grupos cicloalquilo son sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, condensados o no condensados, no aromáticos que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo son carbocíclicos o heterocíclicos;
grupos arilo carbocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 6-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo heterocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes;
sustituyentes halo son flúor, cloro o bromo; cada uno de alquilo, cicloalquilo y arilo, independientemente, puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes en cualquier posición; sustituyentes alquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo o arilo; sustituyentes cicloalquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo o arilo;
sustituyentes arilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro o carboxilo; y alquilo heterocíclico y arilo heterocíclico tienen al menos un heteroátomo... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Una molécula que tiene la fórmula I
en donde: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R4, independientemente, representan H, alquilo, cicloalquilo o arilo; R3 representa alquilo, cicloalquilo o arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 o NR9R10; X representa O, S, NH o NR6; R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R3; R4 y R5; y R9 y R10, independientemente, se pueden combinar para representar un alquilo heterocíclico o un arilo heterocíclico; R7 y R8 se pueden combinar para representar un cicloalquilo; grupos alquilo están ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y tienen 1-18 átomos de carbono en su cadena más larga; grupos cicloalquilo son sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, condensados o no condensados, no aromáticos que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo son carbocíclicos o heterocíclicos; grupos arilo carbocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 6-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo heterocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; sustituyentes halo son flúor, cloro o bromo; cada uno de alquilo, cicloalquilo y arilo, independientemente, puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes en cualquier posición; sustituyentes alquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo o arilo; sustituyentes cicloalquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo o arilo; sustituyentes arilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro o carboxilo; y alquilo heterocíclico y arilo heterocíclico tienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Una molécula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R1 representa cicloalquilo o arilo; R2 y R3, independientemente, representan alquilo C1-C4.
3. Una molécula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: R4 es H; y X es O.
4. Una molécula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: R1 representa
R2 y R3 representan etilo; R4 representa H; R5 representa y X representa O.
5. Una molécula de acuerdo con la reivindicación 2, en donde: R1 representa R2 y R3 representan etilo; R4 representa H; R5 representa
(ii) R1 representa
y R5 representa o (iii) R1 representa y R5 representa o (iv) R1 representa y
R5 representa o (v) R1 representa y R5 representa o (vi) R1 representa y R5 representa o (vii) R1 representa 5y R5 representa
7. Una molécula de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: 10 cuando R2 representa H, R3 no es metilo.
8. Un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según se define en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un paciente infectado con Mycobacterium tuberculosis I.
9. Un compuesto de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo según se define en la reivindicación 1, para uso en el tratamiento de un paciente infectado con Francisella tulerensis.
10. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 8 ó 9, en donde 20 R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo o arilo.
11. Una molécula que tiene la fórmula I,
en donde: R1 representa NH2, NHR6, NR9R10, NR6CONR9R10, NR6CSNR9R10, OH, OR6, SH, SR6, CHO, COOR6, COR6, CH2OH, CR7R8OH, CH2OR6, CR7R8OR6, CH2NH2, CR7R8NH2, CR7R8NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo o halo; R2 y R4, independientemente, representan H, alquilo, cicloalquilo o arilo; R5 representa H, R6, OR6, SR6, NH2, NHR6 o NR9R10;
R6, R7, R8, R9 y R10, independientemente, representan alquilo, cicloalquilo o arilo; R2 y R3; R4 y R5; y R9 y R10, independientemente, pueden combinarse para representar un alquilo heterocíclico o arilo heterocíclico;
R7 y R8 se pueden combinar para representar un cicloalquilo; y en donde: X representa O; y R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo, CO (cicloalquilo) o CO (cicloarilo) ;
5º X representa S, NH o NR6; y R3 representa alquilo, cicloalquilo, arilo o COR6; o X representa O;
R3 representa COCH3; y R1, R2, R4, R5 y R6 son como se muestra en los compuestos de fórmula I que figuran a continuación:
y en donde:
grupos alquilo están ramificados o no ramificados, saturados o insaturados, y tienen 1-18 átomos de carbono en su cadena más larga; grupos cicloalquilo son sistemas de anillos carbocíclicos o heterocíclicos, condensados o no condensados, no aromáticos que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo son carbocíclicos o heterocíclicos;
grupos arilo carbocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 6-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; grupos arilo heterocíclicos son sistemas de anillos condensados o no condensados que tienen un total de 5-16 miembros del anillo, incluidos anillos sustituyentes; sustituyentes halo son flúor, cloro o bromo;
cada uno de alquilo, cicloalquilo y arilo, independientemente, puede estar no sustituido o estar sustituido con uno o más sustituyentes en cualquier posición; sustituyentes alquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, cicloalquilo o arilo; sustituyentes cicloalquilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo o arilo; sustituyentes arilo son halo, hidroxilo, OR6, SR6, NH2, NHR6, NR9R10, alquilo, cicloalquilo, arilo, nitro o carboxilo; y alquilo heterocíclico y arilo heterocíclico tienen al menos un heteroátomo seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
.
12. Un compuesto de formula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según se define en la reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un paciente infectado con Mycobaterium tuberculosis.
13. Un compuesto de formula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos según se define en la 10 reivindicación 11, para uso en el tratamiento de un paciente infectado con Francisella tulerensis.
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