ANTIBIOTICOS GLUCOPEPTIDICOS.
Un procedimiento de producción un compuesto de fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que: R 1 se selecciona entre: R 1a es H o halógeno; R 2 es un resto R 2a se selecciona entre: H, R 2b es H, F o NH2 R 2c es H; R 3 y R 4 son independientemente H o OH; R 5 es H o R 6a , R 6b , R 6c , R 6d o R 6e son H; R 10 R 11 R 12 R 13 R 14 R 15 R 16 R 17 R 18 R 19 R 20 R 21 R 22 R 7 R 8 R 9 , , , , , , , , , , , , , , y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; ES 2 348 976 T3 10 Y es un enlace sencillo; Z es un alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento uno de los siguientes: a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, 15 LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato de fórmula: hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o 5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado y en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es un 10 alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R 1 se selecciona entre: y R 1a es hidrógeno y R 2b es H; 15 y recuperar dicho antibiótico del mismo; o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, 20 BD20 y BD70 o un mutante la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R 1 se selecciona entre: y R 1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 5 o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado 10 en presencia de sustratos y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 2b es hidrógeno en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 15 o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado 20 en presencia de sustratos hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) 5 en la que R 2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un 10 mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos 10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R 1 se selecciona entre: R 1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; 15 o h) procedimiento que comprende cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de las mismas en condiciones 20 aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y 5 CZO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o i) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos y hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo; o j) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R 1 se selecciona entre R 2 es un resto R 2a se selecciona entre H, R 2b es H; R 2c es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico de dicho medio
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/013108.
Solicitante: WYETH HOLDINGS CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: FIVE GIRALDA FARMS MADISON, NJ 07940 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: GREENSTEIN, MICHAEL, ABBANAT,DARREN,ROBERT, BERNAN,VALERIE,SUE, HE,HAIYIN, SUTHERLAND,ALAN,GORDON, RUPPEN,MARK,EDWARD, BAILEY,ARTHUR,EMERY, LOTVIN,JASON,ARNOLD.
Fecha de Publicación: .
Fecha Solicitud PCT: 25 de Abril de 2002.
Fecha Concesión Europea: 18 de Agosto de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K9/00F2
- C12P19/28 QUIMICA; METALURGIA. › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA. › C12P 19/00 Preparación de compuestos que contienen radicales sacárido (ácido cetoaldónico C12P 7/58). › N-glucósidos.
Clasificación PCT:
- A61K35/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción.
- C07K7/64 C […] › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 7/00 Péptidos con 5 a 20 aminoácidos en una secuencia totalmente determinada; Sus derivados. › Péptidos cíclicos que contienen solamente enlaces peptídicos normales.
- C12N1/20 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 1/00 Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo. › Bacterias; Sus medios de cultivo.
- C12P19/28 C12P 19/00 […] › N-glucósidos.
Clasificación antigua:
Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.
Fragmento de la descripción:
La presente invención se refiere a procedimientos para preparar nuevos glucopéptidos, que son útiles como antibióticos.
Los antibióticos nuevos mejorados están en demanda continua, para el tratamiento de enfermedades humanas. Los organismos resistentes a antibióticos son un problema continuo, particularmente en hospitales. La vancomicina ha sido la última defensa. Sin embargo, especialmente, en hospitales, se están volviendo muy comunes los aislados que son resistentes a vancomicina. Un estudio reciente encontró que el 7,9% de Enterococci en los hospitales de Estados Unidos son actualmente resistentes a la vancomicina. “Nosocomial Enterococci Resistant Vancomycin” Morbilidity and Mortality Weekly Report 42(30): 597-598 (1993). Se ha descrito resistencia adicional a vancomicina y otros antibióticos para Enterococcus faecium, Handwergers y col. Clin. Infect. Dis. 1993 (16), 750-755. Se ha descrito resistencia adicional a Enterococci, Boyle, JF, Clin, Microbiol. 1993(31), 1280-1285. Se ha descrito resistencia a vancomicina cuando se usa frente a Staphylococcus aureus, F.A. Waldvogel, The New England Journal of Medicine, 340(7), 1999. Los informes adicionales incluyen: Murry, B. E. The New England Journal of Medicine, 342(10), 710-712 (2000) e Y. Cetinkaya y col., Clinical Microbiology Reviews, 13(4) 686-707(2000). Claramente, la resistencia a antibióticos es un problema de salud público creciente. Teniendo nuevos antibióticos disponibles podría proporcionar opciones adicionales para los médicos en los regímenes de tratamiento.
La búsqueda de nuevos antibióticos que exhiben actividad antibacteriana mejorada frente a aislados resistentes a vancomicina y que tienen estructuras que no derivadas de vancomicina son dianas particularmente atractivas para las tentativas sintéticas y de exploración. La similitud estructural a antibióticos existentes podría facilitar el surgimiento de resistencias.
El complejo antibiótico AC98 aislado como una mezcla no separada de compuestos de estructura no determinada producida a partir de cultivos de Streptomyces hygroscopicus (cepa NRRL 3085) se describe en la Patente de Estados Unidos Nº 3.495.004. Es un objetivo de esta invención proporcionar una nueva familia de antibióticos glucopeptídicos que se muestra que tienen actividad antibacteriana, especialmente frente a aislados de bacterias resistentes a vancomicina y en particular que tienen estructuras químicas diferentes a la vancomicina.
Algunos de los compuestos desvelados en el presente documento se han descrito posteriormente por He y col., Abstr. Intersci. Conf. Antimicrob. Agents. Chemother, 2001, Dic 16-19; 41: Resumen nº F-1147, Petersen y col., igual que la referencia anterior, Resumen nº F1148; y Singh y col., igual que la referencia anterior Resumen nº F-1149.
Los documentos WO 02/085403 y WO 02/085307 presentados el mismo día que esta
solicitud también desvelan compuestos descritos en el presente documento.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procedimiento para la producción de nuevos glucopéptidos que tienen actividad antibanteriana. Más particularmente, la presente invención se refiere a la preparación de glucopéptidos que tienen actividad antibanctariana mejorada frente cepas resistentes a vancomicina, penicilina y meticilina. Los compuestos preparados de acuerdo con los procedimiento de fermentación de la presente invención comprenden compuestos de la fórmula:
**(Ver fórmula)**
en la que: R1 es un resto seleccionado entre:
**(Ver fórmula)**
R1a es H o halógeno; R2
es un resto:
**(Ver fórmula)**
R2a se selecciona entre H:
**(Ver fórmula)**
Y se selecciona entre un enlace sencillo; Z se selecciona entre alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; R2b es H, F o -NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o
**(Ver fórmula)**
10 R6a, R6b, R6c, R6d y R6e son H, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 se seleccionan independientemente entre H o -C(O)-Y-Z;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) que se han definido anteriormente se preparan por un
15 procedimiento que comprende uno de los siguientes: a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato de fórmula: hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
**(Ver fórmula)**
5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado, o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
y R1a es hidrógeno y R2b es H; y recuperar dicho antibiótico del mismo; o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
y R1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
**(Ver fórmula)**
10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula
(I) en la que R2b es hidrógeno y recuperar dicho antibiótico del mismo; o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de los sustratos
**(Ver fórmula)**
y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
R1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o h) comprendiendo dicho procedimiento cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL46904, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773,...
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento de producción un compuesto de fórmula (I):
**(Ver fórmula)**
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
en la que: R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
R1a es H o halógeno; R2
es un resto
R2a se selecciona entre: H,
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
R2b es H, F o NH2 R2c es H; R3 y R4 son independientemente H o OH; R5 es H o
**(Ver fórmula)**
R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22
R7 R8 R9
,,,,,,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z;
10 Y es un enlace sencillo; Z es un alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento uno de los siguientes:
a) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690,
15 LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato de fórmula:
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
5 b) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado y en presencia de un sustrato ZCO2H en el que Z es un
10 alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio en el que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
y R1a es hidrógeno y R2b es H;
15 y recuperar dicho antibiótico del mismo; o c) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2,
20 BD20 y BD70 o un mutante la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
**(Ver fórmula)**
y R1a es hidrógeno, en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
5 o d) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado
10 en presencia de sustratos
**(Ver fórmula)**
y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R2b es hidrógeno en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
15 o e) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado
20 en presencia de sustratos hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I)
**(Ver fórmula)**
5 en la que R2b es H en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o f) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un
10 mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y se recupera el antibiótico del mismo; o g) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
**(Ver fórmula)**
10 y ZCO2H hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en la que R1 se selecciona entre:
**(Ver fórmula)**
R1a es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo;
15 o h) procedimiento que comprende cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de las mismas en condiciones
20 aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
**(Ver fórmula)**
y 5 CZO2H
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico de fórmula (I) en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo; o
10 i) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4773, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de sustratos
**(Ver fórmula)**
y
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo; o j) cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato
**(Ver fórmula)**
hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en el que R1 se selecciona entre
**(Ver fórmula)**
R2
es un resto
**(Ver fórmula)**
R2a se selecciona entre H,
**(Ver fórmula)**
R2b es H; R2c es H; en dicho medio y recuperar dicho antibiótico de dicho medio.
5
2. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7 R12, R13, R14, R15, R16 , R17 R18, R19, R20, R21 y R22 son H; y Z es alquilo (C1-C9) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado;
**(Ver fórmula)** 6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), g), h) o i) en el 25 que R1 es **(Ver fórmula)** 7. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h) o i) en el que R1 es 8. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h) o i) en el que R1 es 9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), h), i) o j) en el que R1 es **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** 15 10. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona entre: R1a es H; R2 es un resto R2a se selecciona entre H, **(Ver fórmula)** R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** R6a, R6b, R6c, R6d o R6c son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R7 R8 R9 ,,,,,,,,,,,,,, y son 5 independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento: 10 cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus seleccionada entre el grupo LL4742, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en presencia de manosa en un medio de cultivo adecuado hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar el antibiótico del mismo. 15 11. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que un antibiótico glucopeptídico en el que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H se recupera por hidrólisis de mezclas en las que R7, R8, R9, R10, R11 R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H o ésteres (-C(O)-Y-Z) manteniendo de la temperatura del 20 medio entre aproximadamente 0ºC y aproximadamente 25ºC, hidrolizando a un valor de pH de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 13,5 y recuperando dicho antibiótico a un valor de pH de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 6,5. 12. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que la etapa de hidrolización se realiza 25 con hidróxido sódico. 13. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que la etapa de hidrolización se realiza con (ácido 3-[ciclohexilamino]-1-propanosulfónico). 30 14. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 12,5 con ácido acético o ácido propanoico de aproximadamente 4,0 a aproximadamente 5,0. 15. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta de aproximadamente 8,0 a aproximadamente 12,5 con ácido clorhídrico de aproximadamente 1,8 a 5 aproximadamente 5,0. 16. El procedimiento de la reivindicación 11 en el que el pH se ajusta con (ácido 3-[Nmorfolino]propanosulfónico) de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 6,5. 10 17. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona entre: **(Ver fórmula)** R1a es H o halógeno; R2 es un resto **(Ver fórmula)** R2a se selecciona entre H, **(Ver fórmula)** R2b es H, F o NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o **(Ver fórmula)** R6a, R6b, R6c, R6d o R6e son H; R10 R11 R12 R13 R14 R15 R16 R17 R18 R19 R20 R21 R22 R7 R8 R9 10 ,,, ,,,,,,,,,, y son independientemente H o -C(O)-Y-Z; Y es un enlace sencillo; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; comprendiendo el procedimiento: 15 cultivar un antibiótico glucopeptídico que produce una cepa de Streptomyces hygroscopicus LL4780, o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de un sustrato: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona entre: R1a es H o halógeno; R2 es un resto R2a es H y **(Ver fórmula)** R2b es H, F o NH2; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o **(Ver fórmula)** R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son H; hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo. 18. en la que: R1 es **(Ver fórmula)** R2 es un resto R2a es **(Ver fórmula)** R2b es H; R2c es H; R3 y R4 son independientemente H u OH; R5 es H o **(Ver fórmula)** R6a, R6b, R6c, R6d, o R6e son H; R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; 10 el procedimiento que comprende el cultivo de un antibiótico glucopeptídico que produce la cepa de Streptomyces hygroscopicus que se selecciona entre el grupo LL4600, LL4614, LL4666, LL4690, LL4728, LL4741, LL4742, LL4744, LL4773, LL4779, LL4783, LL4902, BD2, BD20 y BD70 o un mutante de la misma en condiciones aerobias, en un medio de cultivo adecuado en presencia de ácido alfa-aminociclohexano-propiónico 15 hasta que se forma una cantidad recuperable de dicho antibiótico en dicho medio y recuperar dicho antibiótico del mismo. 10 3. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C9) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C10) lineal o ramificado; y R3 yR4 son H.
15 4. Un procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R7, R12, R13, R14, R15 , R16, R17, R18, R19, R20, R21 y R22 son H; Z es alquilo (C1-C20) lineal o ramificado o alquenilo (C2-C20) lineal o ramificado; y R3 yR4 son OH.
20 5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 paso a), d), e), f), g), h) o i) en el que R1 es
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