AMINOALQUILBENZOIL-BENZOFURANOS O BENZOTIOFENOS, SU PROCEDIMIENTO DE PREPARACION Y COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN.

Derivados de benzofurano o de benzotiofeno de fórmula general:

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR01/02640.

Solicitante: SANOFI-SYNTHELABO.

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 174, AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.

Inventor/es: NISATO, DINO, BERNHART, CLAUDE, GAUTIER, PATRICK, ASSENS,JEAN-LOUIS, CABANEL-HAUDRICOURT,FREDERIQUE.

Fecha de Publicación: .

Fecha Concesión Europea: 26 de Mayo de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07D223/14 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 223/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de siete miembros que tienen un átomo nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos.
  • C07D307/68 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D307/79 C07D 307/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos unidos directamente a los átomos de carbono del heterociclo.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D405/04 C07D […] › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D407/04 C07D […] › C07D 407/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 405/00. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.

Clasificación PCT:

  • A61K31/34 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/84 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D407/04 C07D 407/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D407/10 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Clasificación antigua:

  • A61K31/34 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un oxígeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. isosorbida.
  • C07D307/80 C07D 307/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
  • C07D307/84 C07D 307/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D407/04 C07D 407/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D407/10 C07D 407/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D409/06 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D471/04 C07D 471/00 […] › Sistemas condensados en orto.

Fragmento de la descripción:

Aminoalquilbenzoil-benzofuranos o benzotiofenos, su procedimiento de preparación y composiciones que los contienen.

La presente invención se refiere, de una manera general, a nuevos derivados heterocíclicos así como a su procedimiento de preparación.

La solicitud de patente WO 9510513 describe compuestos benzotiofenos que poseen propiedades agonistas de los estrógenos.

La solicitud de patente WIO 9429289 se refiere a derivados benzoilbenzofuranos para el tratamiento de la arritmia cardiaca. Estos compuestos contienen una función éster o amida en posición 2 del biciclo y una función éter directamente sobre el grupo fenilo de la cadena en posición 3 del biciclo.

La patente EP 0835871 describe compuestos benzotiofenos para el tratamiento de la pérdida ósea, de la hiperlipidemia y de los cánceres dependientes de estrógenos. Estos compuestos contienen un grupo fenilo sustituido en posición 2 del biciclo, una función éter directamente sobre el grupo fenilo de la cadena en posición 3 del biciclo y un sustituyente en posición 6.

La publicación de Martin et al. (Bioorganic & Medecinal Chemistry Letters, Vol. 7, Nº7, páginas 887-892) se refiere a derivados benzotiofenos del raloxifeno para el tratamiento de la pérdida ósea, de la depresión, de la esquizofrenia, de enfermedades cardiovasculares, de la enfermedad de Alzheimer. Estos compuestos contienen un grupo fenilo en posición 2 del biciclo, una función éter directamente sobre el grupo fenilo de la cadena en posición 3 del biciclo y un sustituyente en posición 6.

La invención se refiere así a nuevos derivados de benzofurano o de benzotiofeno de fórmula general:


así como a sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C5, sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, o A representa un grupo de fórmula general:


en la que R19 y R20, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado,

R30 y R31, tomados en conjunto, representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos, o representan un grupo de fórmula general:


en la que R29 representa un grupo alquileno C1-C4,

T representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4,

R representa:

• el grupo ciano, formilo o tetrazolilo,

• un grupo éster de fórmula general:


en la que R4 representa un grupo alquilo C1-C6, lineal o ramificado, o cicloalquilo C3-C6,

• un grupo carboxilo de fórmula general:


en la que R5 representa el hidrógeno o un átomo de metal alcalino,

• un grupo amida de fórmula general:


en la que R6 y R7, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, C1-C4 o R6 y R7, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6,

• un grupo cetona de fórmula general:


en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C4,

• un grupo oxima de fórmula general:


en la que R9 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4,

• un grupo carboxilo de fórmula general:


en la que R10 representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C4, R11 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, R12 representa un radical alquilo C1-C4 o R11 y R12, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6,

• un grupo de fórmula general:


en la que R32 y R33, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado,

R1 representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o R1 representa un grupo de fórmula general:


en la que R23 representa un grupo alquileno C1-C6, lineal o ramificado,

R2 y R3, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o con un grupo pirrolidinilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo de fórmula general:


en la que R24 representa un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado, y R25 representa un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado,

o R2 y R3, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C3-C10, lineal o ramificado, o representan con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo de fórmula general:


en la que:

- R26, R27, y R28, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, o

- R26 representa el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, y R27 y R28, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado,

W, W' y Z son tales que:

- cuando W y W', idénticos representan CH, Z representa -O- o -S-

- cuando W representa CH y W' representa C-R13, Z representa -CH=C(R14)-, siendo R13 y R14 idénticos o diferentes y representando el hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-C4, o un radical alcoxi C1-C4,

X representa -O- o -S-,

estando estos derivados de benzofurano o de benzotiofeno en forma de isómeros ópticos individuales o de mezclas de éstos.

En particular, los derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la invención se caracterizan porque A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C5 sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo.

Las clases de compuestos preferidos de la invención pueden representarse...

 


Reivindicaciones:

1. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno de fórmula general:


así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:

A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C5, sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo, o A representa un grupo de fórmula general:


en la que R19 y R20, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado,

R30 y R31, tomados en conjunto, representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos, o representan un grupo de fórmula general:


en la que R29 representa un grupo alquileno C1-C4,

T representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4,

R representa:

• el grupo ciano, formilo o tetrazolilo,

• un grupo éster de fórmula general:


en la que R4 representa un grupo alquilo C1-C5, lineal o ramificado, o cicloalquilo C3-C6,

• un grupo carboxilo de fórmula general:


en la que R5 representa el hidrógeno o un átomo de metal alcalino,

• un grupo amida de fórmula general:


en la que R6 y R7, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un radical alquilo, lineal o ramificado, C1-C4 o R6 y R7, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6,

• un grupo cetona de fórmula general:


en la que R8 representa un grupo alquilo C1-C4,

• un grupo oxima de fórmula general:


en la que R9 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4,

• un grupo carboxilo de fórmula general:


en la que R10 representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C4, R11 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C4, R12 representa un radical alquilo C1-C4 o R11 y R12, cuando se toman en conjunto, representan una cadena alquileno C2-C6,

• un grupo de fórmula general:


en la que R32 y R33, idénticos o diferentes, representan un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado,

R1 representa un grupo alquilo C1-C6 lineal o ramificado o R1 representa un grupo de fórmula general:


en la que R23 representa un grupo alquileno C1-C6, lineal o ramificado,

R2 y R3, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado C1-C6, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno o con un grupo pirrolidinilo, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo de fórmula general:


en la que R24 representa un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado, y R25 representa un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado,

o R2 y R3, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C3-C10, lineal o ramificado, o representan con el átomo de nitrógeno al que están unidos un grupo de fórmula general:


en la que:

- R26, R27, y R28, idénticos o diferentes, representan el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, o

- R26 representa el hidrógeno o un grupo alquilo C1-C4, lineal o ramificado, y R27 y R28, cuando se toman en conjunto, representan un grupo alquileno C1-C4, lineal o ramificado,

W, W' y Z son tales que:

- cuando W y W', idénticos representan CH, Z representa -O- o -S-

- cuando W representa CH y W' representa C-R13, Z representa -CH=C(R14)-, siendo R13 y R14 idénticos o diferentes y representando el hidrógeno, un átomo de halógeno, un radical alquilo C1-C4, o un radical alcoxi C1-C4,

X representa -O- o -S-,

estando estos derivados de benzofurano o de benzotiofeno en forma de isómeros ópticos individuales o de mezclas de éstos.

2. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la reivindicación 1, caracterizados porque A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C1-C5 sustituido opcionalmente con un grupo hidroxilo.

3. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la reivindicación 1 ó 2, caracterizados porque R representa el grupo isopropoxicarbonilo.

4. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R1 y/o R2 y/o R3 representan el grupo n-butilo.

5. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque X representa -O-.

6. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que, cuando R30 y R31 tomados en conjunto, representan un grupo carbonilo con el carbono al que están unidos:


representa el grupo benzoilo.

7. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque R1 representa el grupo n-butilo, A representa el grupo propileno y R2 y R3 idénticos representan el grupo n-butilo.

8. 2-Butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. 2-Butil-6-metil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo y sus sales farmacéuticamente aceptables.

10. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que las sal farmacéuticamente aceptable se elige entre maleato, fumarato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, pamoato, succinato, hexamato, bismetilensalicilato, acetato, propionato, tartrato, salicilato, citrato, gluconato, lactato, malato, cinamato, mandelato, citraconato, aspartato, palmitato, estearato, itaconato, glicolato, p-aminobenzoato, glutamato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y acetato de teofilina así como las sales formadas a partir de un aminoácido tal como la sal de lisina o histidina.

11. Fumarato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo.

12. Derivados de benzofurano o de benzotiofeno según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en los que la sal farmacéuticamente aceptable se elige entre hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, sulfamato, fosfato y nitrato.

13. Sulfato de 2-butil-3-[4-[3-(dibutilamino)propil]benzoil]-1-benzofurano-5-carboxilato de isopropilo.

14. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la reivindicación 1 en la que R representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a) un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f) y R1, T y X tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, con un halogenuro de fórmula general:


en la que A, R2, R3, W, W' y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno, teniendo lugar la reacción en presencia de un ácido de Lewis, lo que proporciona los compuestos deseados, en forma de base libre, que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

15. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa un grupo (b), caracterizado porque se saponifica en presencia de un hidróxido de metal alcalino, un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, R4, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, lo que proporciona, en forma de base libre, los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R5 representa un átomo de metal alcalino, compuestos que se tratan, si es necesario, con un ácido fuerte, lo que proporciona en forma de base libre, los compuestos deseados de fórmula (1) en la que R5 representa el hidrógeno, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

16. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa el grupo hidroximetilo, caracterizado porque se desprotege un cetal de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1 y esto, mediante piridina p-toluenosulfonato, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

17. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y R2 y R3, que son idénticos, representan cada uno hidrógeno, caracterizado porque se trata, con trifenilfosfina, una azida de fórmula general:


en la que R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y A, R1, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre que pueden hacerse reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

18. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y A representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C3-C5 o un grupo (h), caracterizado porque se hace reaccionar, un compuesto cetónico de fórmula general:


en la que R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), A' representa un grupo alquileno, lineal o ramificado, C3-C5, Hal representa un átomo de halógeno y R1, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, con un compuesto de fórmula general:


en la que R2 y R3 tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, teniendo lugar la reacción en presencia de un agente básico o un exceso de compuesto de fórmula (8), lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

19. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), R2 representa el hidrógeno o un grupo alquilo, lineal o ramificado, C1-C6 y R3 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C1-C6, caracterizado porque se hace reaccionar una amina de fórmula general:


en la que R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f) y A, R1, T, X, W, W' y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, con un aldehído de fórmula general:


en la que R'2 representa el hidrógeno o un radical alquilo C1-C5 y esto, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio, para proporcionar los compuestos deseados, en forma de base libre, que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

20. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa un grupo (c), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando R2 y/o R3 representan hidrógeno, teniendo lugar la reacción con un agente halogenante para obtener un halogenuro de acilo que se trata con un compuesto de fórmula general:


en la que R6 y R7 tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y se desprotege, si es necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

21. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa un grupo (a), caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando R2 y/o R3 representan hidrógeno, teniendo lugar la reacción con un agente halogenante para obtener un halogenuro de acilo que se trata con un alcohol de fórmula general:


en la que R4 tiene el mismo significado que en la Reivindicación 1, y se desprotege, si es necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

22. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa un grupo (c) en el que R6 y R7 representan cada uno el hidrógeno, caracterizado porque se hidroliza en presencia de un ácido fuerte un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

23. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa un grupo (f), de tipo dialquilaminoalquilo primario, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1 y después de proteger la función amino cuando R2 y/o R3 representan hidrógeno y esto, con un alcohol de fórmula general:


en la que R11 y R12 tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y R10 representa un grupo alquileno lineal C1-C4, teniendo lugar la reacción en presencia de carbonil diimidazol y de 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7eno, se desprotege, si es necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre que se pueden hacer reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

24. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1, en la que R representa un grupo (f), de tipo dialquilaminoalquilo secundario o terciario, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1. R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y después de proteger la función amino cuando R2 y/o R3 representan hidrógeno y esto, con un agente halogenante, para obtener un halogenuro de acilo que se trata con un alcohol de fórmula general:


en la que R11 y R12 tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, y R10 representa un grupo alquileno secundario o terciario C2-C4, y se desprotege, si es necesario, el compuesto formado, lo que proporciona los compuestos de fórmula (1) en forma de halohidrato o en forma de base libre, halohidrato que puede tratarse, si es necesario, con un agente básico, para obtener los compuestos deseados en forma de base libre que puede hacerse reaccionar, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico para formar una sal farmacéuticamente aceptable.

25. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa el grupo tetrazolilo, caracterizado porque se hace reaccionar con un (trialquil C1-C4) azido estaño un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, R3, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1, lo que proporciona los compuestos deseados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

26. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 1 en la que R representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y en la que R2 y R3, que son diferentes, representan cada uno un grupo alquilo, lineal o ramificado, C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula general:


en la que A, R1, R2, T, W, W', X y Z tienen el mismo significado que en la Reivindicación 1 y R' representa el grupo ciano, el grupo formilo, un grupo (a), un grupo (d), un grupo (e) o un grupo (f), y R'3 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, con un halogenuro de fórmula general:


en la que Hal representa un átomo de halógeno y R''2 representa un grupo alquilo, lineal o ramificado, C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C6, teniendo lugar la reacción en presencia de un agente básico, lo que proporciona los compuestos derivados en forma de base libre, pudiendo tratarse la base libre así formada, si es necesario, con un ácido orgánico o inorgánico apropiado para obtener una sal farmacéuticamente aceptable.

27. Procedimiento de preparación de derivados de benzofurano o de benzotiofeno según la Reivindicación 14, 15, 17 ó 18, caracterizado porque la protección de la función amino se efectúa mediante 9-fluorenilmetilcloroformiato y la desprotección por tratamiento mediante una amina secundaria.

28. Medicamento, caracterizado porque comprende un derivado de benzofurano o de benzotiofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este último, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

29. Composición farmacéutica o veterinaria, caracterizada porque contiene como principio activo al menos un derivado de benzofurano o de benzotiofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de este último, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en asociación con un vehículo farmacéutico o un excipiente apropiado.

30. Composición farmacéutica o veterinaria según la Reivindicación 29, para el tratamiento de síndromes patológicos del sistema cardio-vascular.

31. Composición farmacéutica o veterinaria según la Reivindicación 29 ó 30, para el tratamiento de la angina de pecho, hipertensión, arritmia auricular, ventricular o supraventricular, insuficiencia circulatoria cerebral, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio complicado o no con insuficiencia cardíaca o para la prevención de la mortalidad post-infarto.

32. Composición farmacéutica o veterinaria según una cualquiera de las Reivindicaciones 29 a 31, caracterizada porque contiene de 50 a 500 mg de principio activo.

33. Utilización de al menos un derivado de benzofurano o de benzotiofeno o de una sal farmacéuticamente aceptable de este último, según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 13, para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de síndromes patológicos del sistema cardio-vascular.


 

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