Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales: **Fórmula** para usar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

La presente invención se refiere al uso terapéutico de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4-fluorofenilmetil)-N′-(4-(2metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida o una de sus sales, para tratar diversas enfermedades neurodegenerativas humanas que incluyen la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia con cuerpos de Lewy y la enfermedad de Alzheimer. Específicamente, estos agentes mejoran la función motora en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Específicamente, se puede usar N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4fluorofenilmetil)-N′-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida o una de sus sales, para controlar el comportamiento y las manifestaciones neuropsiquiátricas presentes en todos los estados de estas enfermedades. También se dan a conocer composiciones farmacéuticas compuestas por una combinación de N-(1-metilpiperidin-4-il)-N-(4fluorofenilmetil)-N′-(4-(2-metilpropiloxi)fenilmetil)carbamida y agentes terapéuticos existentes.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades neurodegenerativas (EN) son un grupo de enfermedades humanas relacionadas que comparten una característica fisiopatológica común, la degeneración progresiva selectiva de poblaciones neuronales en el transcurso del tiempo. Estas enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no exclusivamente, la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la enfermedad con cuerpos de Lewy y trastornos motores relacionados, la ataxia de Friedrich y las ataxias espinocerebelosas relacionadas. Cada uno de estos trastornos tiene aspectos clínicos exclusivos que incluyen la edad de comienzo, la evolución temporal del progreso, los signos y síntomas neurológicos, los síntomas neuropsiquiátricos y la sensibilidad a los agentes terapéuticos conocidos. Además, la base fisiopatológica de cada uno de esos trastornos es causada por mecanismos genéticos particulares de cada enfermedad.

A pesar del significativo progreso en la elucidación de las causas genéticas subyacentes a estos dispares trastornos, se sabe relativamente poco acerca de los mecanismos bioquímicos que causan la degeneración selectiva neuronal común a todos ellos. Además, para los trastornos más comunes de éstos, que incluyen la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer, se descubrieron los factores genéticos que causan las formas familiares poco frecuentes de estas enfermedades, pero la base fisiopatológica de la gran mayoría de casos esporádicos todavía se desconoce. Debido a esto, no existen en la actualidad agentes terapéuticos que puedan modificar directamente el progreso de la enfermedad. En su lugar, los clínicos utilizan diversos agentes existentes para proporcionar alivio sintomático de las manifestaciones motoras, cognitivas y neuropsiquiátricas que caracterizan esos trastornos. Ninguno de los agentes existentes fueron diseñados ni desarrollados para tratar específicamente a pacientes con EN.

De los diversos síntomas neurológicos que caracterizan las EN, las anomalías en la función motora, que incluyen bradicinesias, discinesias y corea, y la aparición de síntomas neuropsiquiátricos, entre otros psicosis, y de síntomas afectivos como ansiedad y depresión, son comunes e impactan en gran medida en la capacidad funcional del paciente y en su calidad de vida. Desafortunadamente, la mayoría de los agentes terapéuticos existentes, inclusive antipsicóticos y antidepresivos, a menudo demuestran eficacia pero no son bien tolerados por esos pacientes. Por otra parte, los agentes terapéuticos disponibles para la enfermedad de Parkinson, incluidos L-dopa y agonistas de la dopamina, si bien son generalmente eficaces, provocan la aparición de efectos colaterales graves que limitan el tratamiento y que en la actualidad son imposibles de tratar con farmacoterapia.

Múltiples factores, relacionados tanto con la enfermedad como con el fármaco, son principalmente responsables de la limitada tolerabilidad de estos agentes. En primer lugar, los pacientes con una enfermedad neurodegenerativa son particularmente sensibles a la mayoría de los agentes terapéuticos diseñados para atravesar la barrera hematoencefálica e interactuar con dianas neuronales que les confieren eficacia contra diversos síntomas motores o neuropsiquiátricos. Por ejemplo, los antipsicóticos atípicos son generalmente bien tolerados por voluntarios sanos, o por pacientes con trastornos psiquiátricos primarios como esquizofrenia; estados cerebrales que no se caracterizan por la degeneración neuronal. Por contraposición, cuando esos agentes se administran a pacientes con enfermedad de Parkinson o de Huntington, éstos desarrollan efectos colaterales graves que limitan el tratamiento, sobre la función motora, causan una sedación intensa y pueden empeorar el funcionamiento cognitivo. Los efectos directos de la pérdida neuronal característica de las EN, y los cambios adaptativos que se producen secundariamente a ésta crean ambos un estado neuroquímico y/o neurofisiológico en los pacientes con EN que les confiere esta sensibilidad extra.

En segundo lugar, los mecanismos de acción conocidos de estos fármacos, incluido el antagonismo de los receptores de dopamina, no es tolerado en algunas poblaciones de pacientes supeditadas a alteraciones específicas en los diferentes sistemas neuronales. Por ejemplo, los pacientes con enfermedad de Parkinson tienen una degeneración relativamente selectiva de los sistemas neuronales dopaminérgicos ascendentes y como consecuencia de esto tienen una deficiencia en la neurotransmisión de dopamina central. Por consiguiente, no es sorprendente que fármacos que atenúan aún más la neurotransmisión dopaminérgica, bloqueando los receptores de dopamina, no sean bien tolerados.

Por último, casi todos los agentes terapéuticos conocidos actualmente carecen de especificidad en su mecanismo de acción. Los fármacos antipsicóticos y antidepresivos poseen una multitud de interacciones farmacológicamente significativas con proteínas neuronales fundamentales que incluyen una cantidad de receptores de la superficie celular, canales iónicos y transportadores de recaptación. Se sabe que esta falta de especificidad del fármaco por la diana provoca diversos efectos adversos en poblaciones de pacientes que no tienen EN, que son cualitativa y cuantitativamente peores en pacientes con EN.

Estas observaciones resaltan la necesidad de desarrollar nuevos agentes terapéuticos que sean diseñados específicamente no sólo para demostrar eficacia contra esos síntomas incapacitantes particulares sino que también posean tolerabilidad en esas poblaciones específicas de pacientes. Esto se puede lograr mejorando la selectividad de las interacciones fármaco-diana de los nuevos agentes terapéuticos. Específicamente, se desea el desarrollo de agentes con nuevos mecanismos de acción que eviten las dificultades conocidas asociadas con los agentes existentes. Además, una mayor selectividad puede evitar los efectos adversos conocidos asociados a interacciones con dianas del fármaco que no le confieren eficacia.

WO 01/66521 describe compuestos azacíclicos que son agonistas inversos selectivos del receptor 5-HT2A.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra gráficos de actividad agonista en el receptor D2 y 5-HT2A de fármacos para la enfermedad de Parkinson determinada por un ensayo R-SAT fisiológicamente predictivo, in vivo, basado en células. La figura 1A gráfica la actividad del fármaco en los receptores D2 humanos. La figura 1B gráfica la actividad del fármaco en los receptores de serotonina 2A humanos.

La figura 2A es un gráfico de la eficacia del compuesto de fórmula (I) para reducir comportamientos locomotores inducidos por MK-801 en ratas frente a un control, luego de la administración s.c. en un lapso de diez (10) minutos. La figura 2B es un gráfico de la eficacia del compuesto de fórmula (I) para reducir comportamientos locomotores inducidos por MK-801 en ratas frente a un control, luego de la administración oral en un lapso de treinta (30) minutos.

La figura 3 muestra un gráfico de barras que indica tres niveles de dosis del compuesto de fórmula (I) y el efecto de cada dosis en la reducción de la discinesia en un modelo de primates.

La figura 4 muestra el efecto del compuesto de fórmula (I) sobre la hiperactividad inducida por anfetaminas en ratones cuando se usan en combinación con dosis variables de haloperidol.

Resumen de la invención

En una realización, la presente invención se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

para usar en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

2. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, cuando la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, la demencia con cuerpos de Lewy o la enfermedad de Alzheimer.

3. El compuesto para el uso de la reivindicación 1, cuando el compuesto es para usar en la reducción de la discinesia asociada con terapia dopaminérgica, y cuando la enfermedad neurodegenerativa se selecciona del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer. atrofia espinocerebelosa, síndrome de Tourette, ataxia de Friedrich, enfermedad de Machado-Joseph, demencia con cuerpos de Lewy, distonía, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal.

4. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

en combinación con un antipsicótico seleccionado del grupo que consiste en clorpromazina (Thorazine™), haloperidol (Haldol™), molindona (Moban™), tioridazina (Mellaril™), una fenotiazina, una butirofenona, difenilbutilpiperidina (pimozida), tioxantinas (flupentixol), benzamidas sustituidas (sulpirida), sertindol, amisulprida, risperidona, clozapina, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol y sus metabolitos activos (N-desmetilclozapina, Ndesmetilolanzapina, 9-OH-risperidona) para usar en el tratamiento de una enfermedad neuropsiquiátrica.

5. El compuesto para el uso de la reivindicación 4, donde el antipsicótico es haloperidol

6. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

para usar en el tratamiento de una enfermedad seleccionada entre esquizofrenia y psicosis idiopáticas relacionadas, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos, trastorno bipolar y depresión con características psicóticas, síndrome de Tourette, psicosis inducida por fármacos, psicosis secundaria a trastornos neurodegenerativos, migraña, vasoespasmo, hipertensión, diversas afecciones trombóticas inclusive infarto de miocardio, accidente cerebrovascular trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, enfermedad vascular periférica y psicosis.

7. El compuesto para el uso de la reivindicación 6, donde la enfermedad es esquizofrenia.

8. El compuesto para el uso de la reivindicación 6, donde el trastorno neurodegenerativo es la enfermedad de Alzheimer.

9. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales :

**(Ver fórmula)**

para usar en el tratamiento de psicosis en un sujeto con enfermedad de Parkinson.

10. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

y un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde la composición se prepara para administración oral en forma de un comprimido, una cápsula o un liquido.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, donde la composición está en forma de comprimido.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 11, donde la composición contiene aproximadamente, 0.01 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.5 mg, 1.0 mg, 2.5 mg, 5.0 mg, 10.0 mg, 25.0 mg o 50.0 mg del compuesto de fórmula (I), o de una de sus sales.

13. El compuesto para el uso o la composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la sal es una sal de tartrato.

14. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.

15. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales:

en combinación con un antipsicótico seleccionado del grupo que consiste en clorpromazina (THORAZINE™), haloperidol (HALDOL™), molindona (MOBAN™), tioridazina (MELLARIL™), una fenotiazina, una butirofenona, difenilbutilpiperidina (pimozida), tioxantinas (flupentixol), benzamidas sustituidas (sulpirida), sertindol, amisulprida, risperidona, clozapina, olanzapina, ziprasidona, aripiprazol y sus metabolitos activos (N-desmetilclozapina, Ndesmetilolanzapina, 9-OH-risperidona) en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad neuropsiquiátrica.

16. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

en la preparación de un medicamento para tratar una enfermedad seleccionada entre esquizofrenia y psicosis idiopáticas relacionadas, ansiedad, trastornos del sueño, trastornos del apetito, trastornos afectivos, trastorno bipolar y depresión con características psicóticas, síndrome de Tourette, psicosis inducida por fármacos, psicosis secundaria a trastornos neurodegenerativos, migraña, vasoespasmo, hipertensión, diversas afecciones trombóticas inclusive infarto de miocardio, accidente cerebrovascular trombótico o isquémico, púrpura trombocitopénica idiopática y trombótica, enfermedad vascular periférica y psicosis.

17. El uso de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales:

**(Ver fórmula)**

en la preparación de un medicamento para el tratamiento de psicosis en un sujeto con enfermedad de Parkinson.