Agentes para evitar y tratar trastornos que implican la modulación de los receptores de RyR.

Un compuesto representado por la estructura de fórmula I-k:

en la que R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H,

halógeno, -OH, -NH2, -NO2,-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -SO3H, -S(≥O)2alquilo, -S(≥O)alquilo, 5 -OS(≥O)2CF3, acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino,alquiltio, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero)arilo, (hetero)ariltio, y(hetero)arilamino; y en la que cada acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, arilo, heterociclilo,heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero)arilo, (hetero)ariltio puede estar sustituido;

n es 0, 1 o 2; y

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;

en la que:

cuando p es 0, R18 es alquilo C1-C4; y cuando p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;

R18 se selecciona del grupo que consiste en -(C≥O)OR15, -OR15, alquilo y arilo, en la que cada alquilo y arilopuede estar sustituido; y

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquenilo, alcoxilo, OH, NH2, alquilo, alquilamino, arilo,alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en la que cada acilo,alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, yheterociclilalquilo puede estar sustituido;

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, y complejos farmacéuticamenteaceptables de los mismos.

Agentes para evitar y tratar trastornos que implican la modulación de los receptores de RyR

Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos y a su uso para tratar y evitar trastornos y enfermedades asociados con los receptores de rianodina (RyR) que regulan el funcionamiento de los canales de calcio en las células. Más en particular, la invención divulga compuestos que están relacionados con las 1, 4-benzotiazepinas y que son útiles para tratar trastornos cardíacos y del músculo esquelético. La invención también divulga composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y artículos de fabricación que comprenden las composiciones farmacéuticas.

Antecedentes de la invención El retículo sarcoplásmico (RS) es una estructura en las células que funciona, entre otras cosas, como un almacén de calcio (Ca2+) intracelular especializado. Los canales en el RS denominados receptores de rianodina (RyR) se abren y se cierran para regular la liberación de Ca2+ desde el RS al citoplasma intracelular de la célula. La liberación de Ca2+ en el citoplasma desde el RS incrementa la concentración de Ca2+ citoplásmico. La probabilidad de apertura (Po) de los RyR se refiere a la posibilidad de que el canal de RyR esté abierto en cualquier momento dado, y por lo tanto pueda liberar Ca2+ en el citoplasma desde el RS.

Hay tres tipos de receptores de rianodina, de los que todos son canales de Ca2+ altamente relacionados: RyR1, RyR2 y RyR3. RyR1 se encuentra predominantemente en el músculo esquelético así como en otros tejidos, RyR2 se encuentra predominantemente en el corazón así como en otros tejidos, y RyR3 se encuentra en el cerebro así como en otros tejidos. Los canales de RyR están formados por cuatro polipéptidos de RyR asociados con cuatro proteínas de unión a FK506 (FKBP) , específicamente FKBP12 (calstabina-1) y FKBP12.6 (calstabina-2) . La calstabina-1 se une a RyR1, la calstabina-2 se une a RyR2, y la calstabina-1 se une a RyR3. Las proteínas FKBP (calstabina-1 y calstabina-2) se unen al canal de RyR (una molécula por subunidad de RyR) , estabilizan el funcionamiento del canal de RyR, y facilitan el paso acoplado entre canales de RyR próximos, evitando de este modo la activación anormal del canal durante el estado cerrado del canal.

Además de las proteínas de unión calstabina, la proteína cinasa A (PKA) también se une a la superficie citoplásmica de los RyR. La fosforilación por PKA de los RyR provoca la disociación parcial de las calstabinas de los RyR. La disociación de calstabina del RyR provoca un incremento en la probabilidad de apertura de RyR, y por lo tanto un incremento en la liberación de Ca2+ desde el RS al citoplasma intracelular.

La liberación de Ca2+ desde el RS en células del músculo esquelético y células del corazón es un mecanismo fisiológico clave que controla el funcionamiento del músculo, debido a que un incremento en la concentración de Ca2+ en el citoplasma intracelular provoca la contracción del músculo.

El acoplamiento de excitación-contracción (EC) en los músculos esqueléticos implica la despolarización eléctrica de la membrana plasmática en el túbulo transverso (túbulo T) , lo que activa los canales de Ca2+ de tipo L de paso por voltaje (LTCC) . Los LTCC desencadenan la liberación de Ca2+ desde el RS por medio de la interacción física con RyR1. El incremento resultante en la concentración de Ca2+ citoplásmico induce la interacción actina-miosina y la contracción del músculo. Para permitir la relajación, el Ca2+ intracelular se vuelve a bombear hacia el RS por medio de bombas de Ca2+ -ATPasa del RS (SERCA) , lo que está regulado por fosfolambano (PLB) que depende del tipo de fibra muscular.

Se ha demostrado que las formas de enfermedad que dan como resultado la activación mantenida del sistema nervioso simpático y el incremento en los niveles de catecolamina en plasma provocan la activación inadaptada de las rutas de estrés intracelulares dando como resultado la desestabilización del estado cerrado del canal de RyR1 y la pérdida de Ca2+ intracelular. Se encontró que la pérdida de Ca2+ del RS por medio de canales de RyR1 reducía los almacenes de calcio del RS intracelular, incrementaba el consumo de energía de compensación y daba como resultado una aceleración significativa en la fatiga del músculo. El defecto de músculo inducido por estrés reduce de forma permanente el funcionamiento in vivo y del músculo aislado, en particular en situaciones de incremento de la demanda.

También se ha demostrado que la desestabilización del estado cerrado de RyR1 se produce bajo condiciones patológicas de incremento en la activación simpática e implica la reducción en la estabilización de la subunidad del canal de calstabina-1 (FKBP12) . Los experimentos preliminares de eficacia han demostrado que la activación de PKA como efector final de los sistemas nerviosos simpáticos incrementa la fosforilación por PKA de RyR1 en Ser2843 lo que disminuye la afinidad de unión de calstabina-1 a RyR1 e incrementa la probabilidad de apertura del canal.

En el músculo estriado cardíaco, RyR2 es el principal canal de liberación de Ca2+ necesario para el acoplamiento de EC y la contracción del músculo. Durante el acoplamiento de EC, la despolarización de la membrana celular del músculo cardíaco durante la fase cero del potencial de acción activa los canales de Ca2+ de paso por voltaje. La entrada de Ca2+ a través de los canales de paso por voltaje abiertos a su vez inicia la liberación de Ca2+ desde el RS

por medio de RyR2. Este proceso se conoce como liberación de Ca2+ inducida por Ca2+. La liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ mediada por RyR2 activa entonces las proteínas contráctiles en la célula miocárdica, dando como resultado la contracción del músculo cardíaco.

La fosforilación de RyR2 cardíaco por PKA es una parte importante de la respuesta de "lucha o huida" que incrementa la ganancia en el acoplamiento de EC cardíaco aumentando la cantidad de Ca2+ liberado para un desencadenamiento dado. Esta ruta de señalización proporciona un mecanismo por el que la activación del sistema nervioso simpático, en respuesta al estrés, da como resultado un incremento en la salida cardíaca. La fosforilación por PKA de RyR2 incrementa la probabilidad de apertura del canal disociando la calstabina-2 (FKBP12.6) del complejo del canal. Esto, a su vez, incrementa la sensibilidad de RyR2 para la activación dependiente de Ca2+.

A pesar de los avances en el tratamiento, la insuficiencia cardíaca sigue siendo una causa importante de mortalidad en los países occidentales. Un rasgo característico importante de la insuficiencia cardíaca es la reducción en la contractilidad miocárdica. En la insuficiencia cardíaca, las anomalías contráctiles resultan, en parte, de alteraciones en la ruta de señalización que permite que el potencial de acción cardíaco desencadene la liberación de Ca2+ por medio de los canales de RyR2 y la contracción del músculo. En particular, en corazones con insuficiencia, la amplitud de la oscilación de Ca2+ de toda la célula disminuye y la duración se prolonga.

La arritmia cardíaca, una característica común de la insuficiencia cardíaca, da como resultado muchas de las muertes asociadas con la enfermedad. La fibrilación auricular (AF) es la arritmia cardíaca más común en humanos, y representa una causa principal de morbilidad y mortalidad. La remodelación estructural y eléctrica (incluyendo el acortamiento de la refractariedad auricular, la pérdida de la adaptación relacionada con la velocidad de la refractariedad, y el acortamiento de la longitud de onda de las ondas pequeñas de reentrada) acompaña a la taquicardia mantenida. Esta remodelación es probablemente importante en el desarrollo, mantenimiento y progresión de la fibrilación auricular. Los estudios sugieren que el control del calcio desempeña un papel en la remodelación eléctrica en la fibrilación auricular.

Aproximadamente un 50 % de todos los pacientes con cardiopatía mueren por arritmias cardíacas mortales. En algunos casos, una arritmia ventricular en el corazón es rápidamente mortal (un fenómeno denominado "muerte súbita de origen cardíaco" (MSC) . Las arritmias ventriculares mortales y la MSC también se producen en individuos jóvenes, por lo demás sanos, que no saben que tienen una cardiopatía estructural. De hecho, la arritmia ventricular es la causa más común de muerte súbita en individuos por lo demás sanos.

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es un trastorno heredado en individuos con corazones estructuralmente normales. Se caracteriza por taquicardia ventricular inducida por estrés (una arritmia letal que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la estructura de fórmula I-k:

(fórmula I-k)

en la que R' y R" se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, -OH, -NH2, -NO2,

-CN, -CF3, -OCF3, -N3, -SO3H, -S (=O) 2alquilo, -S (=O) alquilo, -OS (=O) 2CF3, acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, alquiltio, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero) arilo, (hetero) ariltio, y (hetero) arilamino; y en la que cada acilo, alquilo, alcoxilo, alquilamino, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquenilo, alquinilo, (hetero) arilo, (hetero) ariltio puede estar sustituido;

n es 0, 1 o 2; y

p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;

en la que:

cuando p es 0, R18 es alquilo C1-C4; y cuando p es 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, o 10;

R18 se selecciona del grupo que consiste en - (C=O) OR15, -OR15, alquilo y arilo, en la que cada alquilo y arilo puede estar sustituido; y

R15 se selecciona del grupo que consiste en H, acilo, alquenilo, alcoxilo, OH, NH2, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo, en la que cada acilo, alquenilo, alcoxilo, alquilo, alquilamino, arilo, alquilarilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heterociclilo, y heterociclilalquilo puede estar sustituido;

y enantiómeros, diastereómeros, tautómeros, sales, hidratos, solvatos, y complejos farmacéuticamente 20 aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la estructura:

o un hidrato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de

4. El compuesto de la reivindicación 1, representado por la estructura:

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que p es 0, y R18 es alquilo C1-C4.

6. El compuesto de la reivindicación 5, representado por la estructura:

o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable de 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, y al menos un aditivo seleccionado del grupo que consiste en antioxidantes, agentes aromáticos, tampones, aglutinantes, colorantes, disgregantes, diluyentes, emulsionantes, excipientes, cargas, agentes de mejora del aroma, gelificantes, deslizantes, conservantes, potenciadores de penetración cutánea, solubilizantes, estabilizantes, agentes de suspensión, edulcorantes, agentes de tonicidad, vehículos, y agentes de incremento de la viscosidad.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 8, en forma de una cápsula, gránulo, polvo, solución, suspensión, o comprimido y está diseñado para la administración por modo oral, sublingual, bucal, parenteral, intravenoso, transdérmico, por inhalación, intranasal, vaginal, intramuscular, o rectal.

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, para su uso en el tratamiento o prevención de un trastorno o enfermedad asociados con un RyR que regular el funcionamiento de los canales de calcio en las células.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que el trastorno o enfermedad está seleccionado del grupo que

consiste en trastornos y enfermedades cardíacos, trastornos y enfermedades del músculo esquelético, trastornos y enfermedades cognitivos, hipertermia maligna, diabetes, y muerte súbita del lactante.

12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que los trastornos y enfermedades cardíacos están seleccionados del grupo que consiste en trastornos y enfermedades de ritmo cardíaco irregular; trastornos y enfermedades de ritmo cardíaco irregular inducidos por ejercicio; muerte súbita de origen cardiaco; muerte súbita de origen cardiaco inducida por ejercicio; insuficiencia cardíaca congestiva; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; y tensión arterial alta.

13. El compuesto de la reivindicación12, en el que los trastornos y enfermedades de ritmo cardíaco irregular y los trastornos y enfermedades de ritmo cardíaco irregular inducidos por ejercicio están seleccionados del grupo que consiste en arritmia auricular y ventricular; fibrilación auricular y ventricular; taquiarritmia auricular y

ventricular; taquicardia auricular y ventricular; taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) ; y variantes inducidas por ejercicio de los mismos.

14. El compuesto de la reivindicación 11, en el que los trastornos y enfermedades del músculo esquelético están seleccionados del grupo que consiste en fatiga del músculo esquelético, fatiga del músculo esquelético inducida por ejercicio, miodistrofia, trastornos de la vejiga, e incontinencia.

15. El compuesto de la reivindicación 11, en el que los trastornos y enfermedades cognitivos están seleccionados del grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, formas de pérdida de memoria, y pérdida de memoria dependiente de la edad.

16. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de un trastorno o enfermedad asociados con un RyR que regular el funcionamiento de los canales de calcio en las células.