Composiciones farmacéuticas que comprenden imidazoquinolin(aminas) y derivados de las mismas para la administración local.

Composición farmacéutica comprende una imidazoquinolin(amina) y ácido láctico para su uso en el tratamiento de enfermedades de vejiga,

caracterizada porque la imidazoquinolin(amina) en la composición farmacéutica se selecciona de un compuesto definido por uno de los siguiente grupos (a), (b) y (c):

a) 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amina;

b) un compuesto de imidazoquinolin(amina) seleccionado de la siguiente fórmula (I): **Fórmula**

donde

R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente, en cada caso, de entre hidrógeno; cicloalquiloalquilo de tres, cuatro o cinco átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido de uno a diez átomos de carbono, seleccionándose el sustituyente del grupo consistente en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido con un alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono; fluoro- o cloroalquilo de uno a diez átomos de carbono y con uno o más átomos de flúor o cloro; alquenilo lineal o ramificado de dos a diez átomos de carbono y alquenilo lineal o ramificado de dos a diez átomos de carbono sustituido, donde el sustituyente se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido con alquilo lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo, donde la parte alcoxi tiene de uno a cuatro átomos de carbono y la parte alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo, donde la parte aciloxi es un alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o benzoiloxi, y la parte alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono, con la condición de que cualquier grupo alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo o aciloxialquilo no tenga un átomo de carbono totalmente sustituido el carbono enlazado directamente al átomo de nitrógeno; bencilo; (fenil)etilo; y fenilo; donde el bencilo, (fenil)etilo o el sustituyente fenilo está opcionalmente sustituido en el anillo bencénico con uno o dos grupos seleccionados independientemente del grupo consistente en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo bencénico esté sustituido con dos de tales grupos, entonces los grupos juntos no contienen más de seis átomos de carbono.

Composiciones farmacéuticas que comprenden imidazoquinolin (aminas) y derivados de las mismas para la administración local

En general, la presente invención se refiere al campo de los moduladores del sistema inmunitario innato, particularmente a composiciones farmacéuticas que comprenden imidazoquinolin (aminas) y derivados de las mismas, apropiados preferiblemente para la administración local, tal como la administración intravesical. Además, la presente invención concierne al uso de imidazoquinolin (aminas) y derivados de las mismas para el tratamiento intravesical de enfermedades de la vejiga, por ejemplo cáncer de vejiga y cistitis. La presente invención comprende adicionalmente métodos de tratamiento para estas enfermedades así como métodos de administración de las composiciones farmacéuticas de la invención.

La inducción y/o el aumento de la respuesta inmunitaria del sistema inmunitario innato y, dependiendo del tipo de disparador, del sistema inmunitario adaptativo, juega un papel importante en la medicina moderna en el tratamiento y prevención de numerosas enfermedades. Para ello, las composiciones inmunomoduladoras son ampliamente usadas en la técnica, dirigidas a un pequeño número de receptores denominados receptores de reconocimiento de patrones. Estos receptores de reconocimiento de patrones reconocen típicamente patrones moleculares conservadores que distinguen organismos externos, tipo virus, bacterias, hongos y parásitos, de las células de sus huéspedes. Como se conoce actualmente, los receptores de reconocimiento de patrones incluyen, inter alia, los llamados miembros de la familia del receptor tipo Toll (TLR) , la primera familia de receptores de reconocimiento de patrones estudiada en detalle.

Los TLRs son proteínas transmembrana que reconocen ligandos del entorno extracelular o del lúmen de los endosomas. Después del enlace al ligando transducen la señal vía proteínas del adaptador citoplásmico, lo que lleva a la activación de la respuesta de defensa del huésped e implica la producción de péptidos antimicrobianos, quimiocinas y citoquinas proinflamatorias, citoquinas antivíricas etc. Hasta la fecha, se han identificado al menos 10 miembros de los receptores tipo Toll (TLRs 1-10) en el humano y 13 (TLRs 1-13) en ratones. Aquellos receptores tipo Toll (TLR) humanos incluyen TLR1-TLR2, que reconoce lipopéptidos de triacilo; receptores tipo Toll TLR1-TLR6, que reconocen lipopéptido de diacilo; receptor tipo Toll TLR2, que reconoce peptidoglicanos; receptor tipo Toll TLR3, conocido por reconocer ARNds, un producto vírico; receptor tipo Toll TLR4, que tiene LPS (lipopolisacáridos) de bacteria Gram negativa como ligando conocido; receptor tipo Toll TLR5, que reconoce flagelinas bacterianas; receptores tipo Toll TLR7/8, que conocen ligandos que comprenden imidazoquinolinas, análogos de guanosina y ARNss; receptor tipo Toll TLR9, que reconoce porciones CpG no metiladas, frecuentemente encontradas en el genoma de bacterias, virus y protozoarios, pero no en vertebrados; TLR9 reconoce además el pigmento hemozoina de malaria, un producto de digestión de hemoglobina. Finalmente, se demostró que el receptor tipo Toll TLR10 se asociaba directamente a MyD88, el adaptador del dominio del receptor Toll IL-1 (ver por ejemplo, Hasan y col., The Journal of Immunology, 2005, 174: 2942-2950) . Después del reconocimiento de patógenos microbianos, estos TLRs disparan típicamente las trayectorias de señalización intracelular que resultan en la inducción de citoquinas inflamatorias (por ejemplo TNF-alfa, IL-6, IL-1-beta e IL-12) , interferon tipo I (IFN-beta y IFN-alfa múltiple) y quimiocinas (Kawai, T. y S. Akira (2006) , "TLR signalling." Cell Death Differ 13 (5) : 816-25) .

Entre los anteriores, TLRs, TLR3, TLR7 y TLR9 son de gran importancia. El TLR7 reconoce pequeños modificadores inmunitarios sintéticos que incluyen imiquimod, R-848, loxoribina y bropirimina; todos ellos ya se aplican o son prometedores para uso clínico contra infecciones virales y tipos de cáncer. Adicionalmente, las células dendríticas plasmacitoides expresan TLR7 y TLR9 y responden a ligandos TLR7 y TLR9 produciendo una gran cantidad de interferón (IFN-alfa) . Estos resultados indican que TLR3, TLR7 y TLR9 pueden jugar un papel muy importante para detectar y combatir infecciones virales.

Un ejemplo particular de modificadores inmunitarios tal como se han descrito anteriormente incluye imiquimod (en la siguiente descripción también se denomina R-837, TMX, TMX-101) , que pertenece a la clase de modificadores inmunitarios imidazoquinolin (amina) . La molécula inmunomoduladora imiquimod (1-isobutil-1Himidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina) demostró tener eficacia clínica en enfermedades oncológicas, virales e inflamatorias. El mecanismo de la actividad inmunomoduladora de imiquimod se cree debido sustancialmente a la mejora de la respuesta inmunitaria por inducción de diversas citoquinas importantes (por ejemplo interferones, interleucinas, factor de necrosis tumoral, etc.) . Aunque el mecanismo exacto de la acción de imiquimod no es todavía conocido, el enlace de imiquimod al receptor tipo Toll 7 (TLR7) es considerado como una etapa esencial para activar el sistema inmunitario. Las células estimuladas por imiquimod vía las citoquinas que secretan TLR-7 (principalmente interferón-α (IFN-α) , interleucina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) contribuye a las propiedades anti-virales, anti-tumorales y anti-inflamatorias del agente.

Se ha demostrado que imiquimod es un potente modulador inmunitario, empleado actualmente como una terapia tópica de primera línea para verrugas genitales y carcinomas de célula basal superficial (Purdon CH, Azzi CG, Zhang J, Smith EVV, Maibach HI, Penetration enhancement of transdermal deliver y --current permutations and limitations, Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 2004; 21: 97-132; Chang YC, Madkan V, Cook-Norris R, Sra K, Tyring S, Current and potential uses of imiquimod, South Med J. 2005; 98: 914-20; Wagstaff AJ, Perr y CM, Topical imiquimod: a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions, Drugs. 2007; 67: 2187-210) . Además, imiquimod se ha usado para el tratamiento de lesiones malignas de la piel, incluyendo melanoma y carcinoma de célula basal (Wagstaff AJ, Perr y CM, Topical imiquimod: a review of its use in the management of anogenital warts, actinic keratoses, basal cell carcinoma and other skin lesions, Drugs. 2007; 67: 2187-210) . El imiquimod induce citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas in vitro e in vivo (Chan M, Hayashi T, Kuy CS y col., Synthesis and Immunological Characterization of Toll-Like Receptor 7 Agonistic Conjugates, Bioconjugate chemistr y , 2009) que atraen células inmunitarias al sitio local de administración (Barnetson RS, Satchell A, Zhuang L, Slade HB, Halliday GM, Imiquimod induced regression of clinically diagnosed superficial basal cell carcinoma is associated with early infiltration by CD4 T cells and dendritic cells, Clinical and experimental dermatology, 2004; 29: 639-43) .

Además, las imidazoquinolinas han demostrado dirigir efectos citotóxicos a las células de cáncer de vejiga e inducirlas para secretar citoquinas pro-inflamatorias (Smith EB, Schwartz M, Kawamoto H y col., Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder, The Journal of urology. 2007; 177: 2347-51) . Se describe además que las imidazoquinolinas tienen efectos antitumorales en modelos de cáncer de vejiga ortotópicos en el ratón (Smith EB, Schwartz M, Kawamoto H y col., Antitumor effects of imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder, The Journal of urology. 2007; 177: 2347-51) .

Además, se demostró que TLR-7 también se expresa en líneas celulares de cáncer de vejiga murino y humano y que las imidazoquinolinas tienen potentes efectos biológicos directos sobre las células de carcinoma celular urotelial, disminuyendo la viabilidad celular e inducendp apoptosis y producción de citoquina (Smith EB, Schwartz M, Kawamoto H, y col., Antitumour effects of Imidazoquinolines in urothelial cell carcinoma of the bladder. J Urol 2007; 177:2347) . Los efectos directos parecen ser el resultado de la subregulación de c-Myc y podrían crear sinergias con la acción de inmunomodulación de las imidazoquinolinas (Liu H, Schwartz MJ, Hwang DH, Scherr OS, Tumour growth inhibition by an imidazoquinoline is associated with c-Myc down-regulation in urothelial cell carcinoma, BJU lnt 2008; 101: 894-901) . Adicionalmente, los resultados iniciales en un modelo de ratón ortotópico competente inmunitario sugieren efectos antitumorales in vivo (Smith EB, Schwartz M, Kawamoto H, y col., Antitumour effects of Imidazoquinolines in urothelial... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica comprende una imidazoquinolin (amina) y ácido láctico para su uso en el

5 tratamiento de enfermedades de vejiga, caracterizada porque la imidazoquinolin (amina) en la composición farmacéutica se selecciona de un compuesto definido por uno de los siguiente grupos

(a) , (b) y (c) :

a) 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina;

10

donde

R1, R2, y R3 se seleccionan independientemente, en cada caso, de entre hidrógeno;

15 cicloalquiloalquilo de tres, cuatro o cinco átomos de carbono; alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a diez átomos de carbono y alquilo de cadena lineal o ramificada sustituido de uno a diez

átomos de carbono, seleccionándose el sustituyente del grupo consistente en cicloalquilo de tres a

seis átomos de carbono y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido con un alquilo

lineal o ramificado de uno a cuatro átomos de carbono; fluoro- o cloroalquilo de uno a diez átomos

20 de carbono y con uno o más átomos de flúor o cloro; alquenilo lineal o ramificado de dos a diez átomos de carbono y alquenilo lineal o ramificado de dos a diez átomos de carbono sustituido, donde

el sustituyente se selecciona del grupo consistente en cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono

y cicloalquilo de tres a seis átomos de carbono sustituido con alquilo lineal o ramificado de uno a

cuatro átomos de carbono; hidroxialquilo de uno a seis átomos de carbono; alcoxialquilo, donde la

25 parte alcoxi tiene de uno a cuatro átomos de carbono y la parte alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono; aciloxialquilo, donde la parte aciloxi es un alcanoiloxi de dos a cuatro átomos de carbono o

benzoiloxi, y la parte alquilo tiene de uno a seis átomos de carbono, con la condición de que

cualquier grupo alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, hidroxialquilo, alcoxialquilo o

aciloxialquilo no tenga un átomo de carbono totalmente sustituido el carbono enlazado directamente

30 al átomo de nitrógeno; bencilo; (fenil) etilo; y fenilo; donde el bencilo, (fenil) etilo o el sustituyente fenilo está opcionalmente sustituido en el anillo bencénico con uno o dos grupos seleccionados

independientemente del grupo consistente en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de

uno a cuatro átomos de carbono y halógeno, con la condición de que cuando el anillo bencénico esté

sustituido con dos de tales grupos, entonces los grupos juntos no contienen más de seis átomos de

35 carbono; -CHRxRy, donde Ry es hidrógeno o un enlace carbono-carbono, con la condición de

que cuando Ry sea hidrógeno Rx es alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, hidroxialcoxi de uno

a cuatro átomos de carbono, 1-alquinilo de dos a diez átomos de carbono, tetrahidropiranilo,

alcoxialquilo, donde la parte alcoxi tiene de uno a cuatro átomos de carbono y la parte alquilo tiene

40 de uno a cuatro átomos de carbono, 2-, 3-, o 4-piridilo, y con la condición además de que cuando Ry sea un enlace carbono-carbono, Ry y Rx juntos forman un grupo tetrahidrofuranilo opcionalmente

sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo consistente en

hidroxilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono;

alquilo de cadena lineal o ramificada de uno a ocho átomos de carbono,

45 hidroxialquilo lineal o ramificado de uno a seis átomos de carbono, morfolinmetilo, bencilo, (fenil) etilo y fenilo, pudiendo el bencilo, (fenil) etilo o el sustituyente fenilo estar opcionalmente sustituido en el

anillo bencénico con un grupo seleccionado del grupo consistente en metilo, metoxi o halógeno;

- C (RS) (RT) (X) , donde RS y RT se seleccionan independientemente del grupo

consistente en hidrógeno, alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, fenilo y fenilo sustituido,

50 donde el sustituyente se selecciona del grupo consistente en alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono y halógeno; X es alcoxi de uno a cuatro átomos

de carbono, alcoxialquilo donde la parte alcoxi tiene de uno a cuatro átomos de carbono y la parte

alquilo tiene de uno a cuatro átomos de carbono, haloalquilo de uno a cuatro átomos de carbono,

alquilamido donde el grupo alquilo tiene de uno a cuatro átomos de carbono, amino, amino

55 sustituido, donde el sustituyente es alquilo o hidroxialquilo de uno a cuatro átomos de carbono, azido, alquiltio de uno a cuatro átomos de carbono, o morfolinalquilo donde la parte alquilo tiene de

uno a cuatro átomos de carbono;

R4 es hidrógeno, alquilo (C1-8) , alcoxi (C1-8) o halógeno;

n es 1, 2, 3, ó 4; Ra y Rb en cada caso independientemente es hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxialquilo (C1-C6) , aminoalquilo (C1-C6) , aminosulfonilo, alcanoilo (C1-C6) , arilo o bencilo, todos ellos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos amino; o

Ra y Rb junto con el nitrógeno al cual se enlazan forman un grupo pirrolidino, piperidino o morfolino; las líneas discontinuas en el anillo de cinco miembros de la fórmula (I) anterior denota un enlace opcional que une un nitrógeno del anillo de cinco miembros al carbono que está entre los dos nitrógenos del anillo de cinco miembros y, cuando el enlace está presente, o bien R1 o bien R3 no está;

siempre que Ra y Rb juntos permitan la formación de un ión amonio cuaternario ya sea en el nitrógeno del elemento de estructura central N (Ra) (Rb) o por cualquier ión amonio cuaternario que se proporcione por Ra y/o Rb;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

c) imiquimod, que tiene la fórmula específica 1-isobutil-lH-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amina, 15 seleccionado de la siguiente fórmula (X) :

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende al menos un agente termo-sensible, seleccionándose el al menos un agente termosensible de entre quitosano o de un copolímero de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) poli (óxido de etileno) (también llamado PEO-PPO-PEO o poloxámero) .

3. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada porque además comprende ácido láctico en una concentración de 0, 025M a 0, 200M, preferentemente en una concentración de 0, 025M a 0, 100M o en una concentración de 0, 100M a 0, 200M o en una concentración de 0, 075 a 1, 125M.

4. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque comprende imidazoquinolin (amina) en una cantidad del 0, 005% (p/v) al 5% (p/v) , incluyendo una cantidad del 0, 01% (p/v) al 5% (p/v) , una cantidad del 0, 1% (p/v) al 4% (p/v) , una cantidad del 0, 1% (p/v) al 3% (p/v) , una cantidad del 0, 2% (p/v) al 2% (p/v) , una cantidad del 0, 2% (p/v) al 1% (p/v) , una cantidad del 0, 5% (p/v) al 1% (p/v) o una cantidad del 0, 1% (p/v) al 1% (p/v) .

5. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque:

i) la composición farmacéutica además comprende una o más ciclodextrinas seleccionadas de entgre α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ-ciclodextrinas, δ-ciclodextrinas y ε-ciclodextrinas, 40 preferentemente de β-ciclodextrinas, incluyendo hidroxipropil-β-ciclodextrina (HP-β-CD) ; en particular comprendiendo las ciclodextrinas en una cantidad del 0, 1% (p/v) l 30% (p/v) , típicamente en una cantidad del 1% (p/v) al 20% (p/v) , preferiblemente en una cantidad del 2% (p/v) al 20% (p/v) , más preferiblemente en una cantidad del 5% (p/v) al 20% (p/v) , aún más preferiblemente en una cantidad del 5% (p/v) al 15% (p/v) , y más preferiblemente en una cantidad del 10% (p/v) al 15% (p/v) o en una 45 cantidad del 2% (p/v) al 6% (p/v) y/o ii) la composición farmacéutica comprende al menos un agente termosensible, seleccionándose el al menos un agente termosensible de quitosano, o de un copolímero de poli (óxido de etileno) -poli (óxido de propileno) -poli (óxido de etileno) (también llamado PEO-PPO-PEO o poloxámero) , y donde el al

menos un agente termosensible tiene una "temperatura de solución crítica inferior" específica (LCST) medida a presión ambiente en un intervalo de 15ºC a 35ºC, más preferiblemente en un intervalo de 15ºC a 30ºC, aún más preferiblemente en un intervalo de 15ºC ó 20ºC ó 25ºC a 30ºC, más preferiblemente en un intervalo de 15ºC ó 20ºC a 25ºC.

6. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, caracterizada porque comprende el al menos un agente termosensible en una cantidad del 0, 1% (p/v) al 40% (p/v) , típicamente en una cantidad del 2% (p/v) al 30% (p/v) , preferiblemente en una cantidad del 5% (p/v) al 30% (p/v) , más preferiblemente en una cantidad del 10% (p/v) al 30% (p/v) , y más preferiblemente en una cantidad del 10% (p/v) al 25% (p/v) o en una cantidad del 10% (p/v) al 20% (p/v) ; en particular donde cualquiera de dos de los agentes termosensibles están contenidos en la composición farmacéutica como una mezcla en una relación 1:20 a 20:1, incluyendo una relación 1:20, 2:20, 3:30, 4:20, 5:20, 6:20, 7:20, 8:20, 9:20, 10:20, 11:20, 12:20, 13:20, 14:20, 15:20, 16:20, 17:20, 18:20, 19:20, 20:20 (= 1:1) , o en una relación 20:20, 19:20, 18:20, 17:20, 16:20, 15:20, 14:20, 13:20, 12:20, 11:20, 10:20, 9:20, 8:20, 7:20, 6:20, 5:20, 4:20, 3:20, 2:20 o 1:20, o en un intervalo formado por cualquiera de dos de la relaciones de valores definidas.

7. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada porque el al menos un agente termosensible es poloxámero 407 y/o poloxámero 188 o una mezcla de poloxámero 407 y poloxámero 188.

8. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 7, caracterizada porque:

i) el al menos un agente termosensible es poloxámero 407 en una cantidad del 10% (p/v) al 25% (p/v) o en una cantidad del 12% (p/v) al 25% (p/v) ; en particular donde el al menos un agente termosensible es poloxámero 407 en una cantidad (total) del 17, 5% (p/v) / (p/p) al 22, 5% (p/v) / (p/p) , preferiblemente en una cantidad (total) del 17, 5% (p/v) / (p/p) , del 18, 0% (p/v) / (p/p) , del 18, 5% (p/v) / (p/p) , del 19, 0% (p/v) / (p/p) , del 19, 5% (p/v) / (p/p) , del 20, 0% (p/v) / (p/p) , del 20, 5% (p/v) / (p/p) , del 21, 0% (p/v) / (p/p) , del 21, 5% (p/v) / (p/p) , del 22, 0% (p/v) / (p/p) o del 22, 5% (p/v) / (p/p) , o cualquier intervalo formado por cualquiera de dos de estos valores; ii) el al menos un agente termosensible es una mezcla de poloxámero 407 y poloxámero 188 en una cantidad (total) del 22, 5% (p/v) / (p/p) al 27, 5% (p/v) / (p/p) , más preferiblemente en una cantidad total del 25% (p/v) / (p/p) , y en una relación Poloxámero 407:Poloxámero 188 15:5, 16:4, 17:3, 18:2, 19:1 ó 20:1, o un intervalo formado por cualquiera de dos de estos valores de relación, más preferiblemente en una relación 9, 5:0, 5, 9:1, 8, 5:1, 5 o 8:2, o un intervalo formado por cualquiera de dos de estos valores de relación.

9. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque comprende ácido láctico en una concentración del 0, 025 al 0, 2M, preferiblemente en una concentración del 0, 075 al 1, 125 M, imidazoquinolin (amina) en una cantidad del 0, 1% (p/v) al 1% (p/v) , ciclodextrina en una cantidad del 2% (p/v) al 6% (p/v) y poloxámero 407 en una cantidad del 10% (p/v) al 25% (p/v) , preferiblemente en una cantidad del 12% (p/v) al 25% (p/v) .

10. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque las enfermedades de la vejiga se seleccionan de cáncer de vejiga y cistitis.

11. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento intravesical de enfermedades de la vejiga, en particular donde las enfermedades de la vejiga son cáncer de vejiga y cistitis.

12. Uso de una composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la vejiga, incluyendo, cáncer de vejiga y cistitis, comprendiendo la administración de una composición farmacéutica tal como se define en las reivindicaciones 1 a 11 a un paciente que lo necesita.

13. Uso según la reivindicación 12, caracterizado porque la composición farmacéutica se administra intravesicalmente y/o porque las enfermedades de la vejiga son cistitis y cáncer de vejiga.

Figura 14