Preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado,

basada en vehículos de principio activo provistos de al menos un principio activo, que están provistos de una capa interna para el control de la liberación de principio activo y una capa de revestimiento resistente a jugo gástrico dispuesta sobre la misma, caracterizada por que la capa interna está configurada a partir de al menos dos capas de difusión, cuya permeabilidad para el principio activo que difunde disminuye desde el interior hacia el exterior, formándose las capas de difusión a partir de un material de matriz insoluble en jugo de intestino delgado, en el que están incluidos formadores de poros que controlan la permeabilidad para el principio activo que difunde, solubles en jugo de intestino delgado y/o hinchables y/o que captan agua, y por que el formador de poros de las capas de difusión se selecciona entre el grupo que consiste en copolímeros de alcohol polivinílico-polietilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilpropilcelulosa, polietilenglicol, polvo de celulosa, sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol y polisorbato y por que los vehículos de principio activo presentan como principio activo clorhidrato de 4-dietilamino-2-butinil-α- fenilciclohexanogliconato, carragenato de etildimetil-(1-metil-3,3-difenilpropil)-amonio, tartrato de (+)-(R-2-[α-2- (diisopropilamino)-etil]-bencil]-p-cresol, bromuro de 8-(ciclopropilmetil)-6α,7α-epoxi-3α-hidroxi-1αH,5%α)-(S)-tropato, cloruro de (1R,3r,5S)-3-[(hidroxidifenilacetil)-oxi]-espiro[8-azoniabiciclo[3.2.1]octan-8,1'-pirrolidinio], clorhidrato de 2- dietilaminoetil-(biciclohexil)-1-carboxilato, clorhidrato de 1-metil-4-piperidildifenilpropoxiacetato, succinato de (3R)-1- azabiciclo[2.2.2]oct-3-il-(1S)-1-fenil-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato, bromhidrato de (S)-1-[2-(2,3-dihidro-5- benzofuranil)-etil]-α,α-difenil-3-pirrolidinacetamida, bromuro de (8R)-3α-hidroxi-8-isopropil-1αH,αH-tropanio (αtropato), bromuro de 8-butil-6α,7α-epoxi-3α-[(S)-3-hidroxi-2-fenilpropanoiloxi]-tropanio, (+)-(S)-N-metil-(1-naftiloxi)- 2-tio-fenpropilamina, 2-[(1R)-3-(diisopropilamino)-1fenilpropil]-4-(hidroximetil)-fenilisobutirato, 4-(dietilamino)-but-2-in- 1-il-(2S)-ciclohexil-(hidroxi)-fenilacetato, bromuro de etildimetil-(1-metil-3,3-difenilpropil)-amonio, clorhidrato de 2- piperidinoetil-3-metil-4-oxo-2-fenil-4H-cromen-8-carboxilato, clorhidrato de bencil-(2-cloroetil)(1-metil-2-fenoxietil)- amina y/o una sal u otra sal de estos principios activos

Preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado y procedimiento para su preparación La presente invención se refiere a una preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada deprincipio activo en el intestino delgado, basada en vehículos de principio activo provistos de al menos un principio activo, que están provistos de una capa interna para el control de la liberación del principio activo y una capa de revestimientoresistente a jugo gástrico dispuesta sobre la misma, así como un procedimiento para su preparación.

Ya se conocen preparaciones farmacéuticas para la administración oral con liberación controlada de principio activo enel intestino delgado.

De este modo, el documento DE 198 23 940 A1 describe gránulos entéricos de fluoxetina, que comprenden un núcleo neutro, sobre el que se ha aplicado una capa de fluoxetina, a la que sigue una capa de separación, sobre la que está aplicada una capa entérica, que está provista en un caso dado de una capa de cubrición. A este respecto, la capa entérica sirve para garantizar que el principio activo atraviese sin modificaciones el estómago del paciente y se disuelvasolamente cuando el principio activo abandona el estómago y entra en el intestino delgado.

El objeto del documento EP 0 941 070 B1 es un comprimido para chupar para la liberación modificada de principiosactivos en el tracto gastrointestinal, que contiene una preparación de principio activo en forma de partículas cubiertas almenos con dos capas, siendo una capa de cobertura externa resistente a saliva, sin embargo, soluble en jugo gástrico, y una capa de cobertura interna en medios acuosos esencialmente resistente a descomposición, sin embargo, admitiendo una liberación retardada del principio activo mediante difusión. De acuerdo con una forma de realización adicional, las partículas cubiertas con dos capas comprenden una capa de cobertura externa, que es resistente a saliva, sin embargo, soluble en jugo gástrico, y una capa de cobertura interna, que es resistente a jugo gástrico, sin embargo, soluble en intestino delgado.

Por la Solicitud de Patente de Estados Unidos US 2004/0142035 A1 se conoce una preparación farmacéutica que presenta un núcleo, que contiene uno o varios principios activos farmacéuticos y una capa de revestimiento que cubre el núcleo, comprendiendo la capa de revestimiento una combinación de dos o más materiales de recubrimiento entéricos, de los cuales al menos dos de los materiales de recubrimiento entéricos se disuelven con diferentes valores de pH, paraconseguir de este modo un perfil de liberación controlado dependiendo del valor de pH del principio activo. Esta construcción sirve para evitar que una parte significativa del principio activo todavía esté presente después de atravesarel intestino delgado en el preparado y se pierda.

Sin embargo, no se ha demostrado que las preparaciones farmacéuticas convencionales para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado sean completamente satisfactorias, debido a que durante la liberación de principio activo en el intestino delgado producen en primer lugar un fuerte aumento de la liberación de principio activo con un nivel en sangre correspondientemente alto, lo que conduce en muchos casos a un aumento de latasa e intensidad de efectos secundarios. En las sustancias que se mencionan a continuación esto se refiere, porejemplo, particularmente a sequedad de boca, alteraciones de la acomodación, problemas gastrointestinales o efectos en el sistema nervioso central. Esto es particularmente desventajoso cuando la dosis total del principio activo se debe administrar solamente una vez al día. Además se observa que después de la administración oral, por ejemplo, de anticolinérgicos, se produce una dispersión interindividual fuerte de los desarrollos de nivel en plasma.

Por otro lado se producen mediante el uso de materiales entéricos con diferentes solubilidades con diferentes valores de pH, tal como lo prevé la enseñanza del documento US 2004/0142035 A1, limitaciones en la selección dematerial por un lado y por otro una liberación no uniforme de principio activo con oscilaciones de pH.

El documento WO01088058 desvela un fármaco multicapa, que está construido a partir de a) un núcleo con un principioactivo farmacéutico b) una cobertura interna de un copolímero o una mezcla de copolímeros, que están compuestos del 85 al 98% en peso de alquilésteres C1 a C4 polimerizados radicálicamente del ácido acrílico o metacrílico y del 15 al 2%en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupo de amonio cuaternario en el resto alquilo y c) una coberturaexterna de un copolímero, que está compuesto del 75 al 95% en peso de alquilésteres C1 a C4 polimerizados radicálicamente del ácido acrílico o metacrílico y del 5 al 25% en peso de monómeros de (met) acrilato con un grupoaniónico en el resto alquilo para la fabricación de un fármaco.

El documento EP-A-1086694 desvela un gránulo que comprende a) un núcleo inerte, b) una capa dispuesta sobre el núcleo inerte que contiene un compuesto de bencimidazol inestable a ácidos c) una o varias capas intermedias quecomprenden i) un recubrimiento inerte, que comprende un polímero soluble en agua y ii) un sistema de liberaciónmodificado, que comprende un polímero soluble en agua y d) una capa externa.

El objetivo de la presente invención consiste por tanto en proporcionar una preparación farmacéutica del tipo que se haindicado al principio para la administración oral de principios activos con liberación controlada de principio activo en elintestino delgado, que presente, a diferencia de las formulaciones convencionales, un menor aumento inicial de laliberación de principio activo y, por tanto, un menor pico en plasma inicial del principio activo, que, sin embargo, en el desarrollo posterior garantice una concentración en plasma del principio activo menor, en cambio, uniforme, y conduzcapor tanto a una menor tasa de efectos secundarios e intensidad de efectos secundarios y a una menor dispersión interindividual de los desarrollos del nivel en plasma, particularmente cuando la dosis total del principio activo se deba administrar solamente una vez al día.

Con la preparación prevista se consigue esto cuando durante la comprobación in vitro de la liberación de acuerdo con la farmacopea USP la tasa de liberación del principio activo asciende a º75% en 60 minutos. En este sentido es posible sin problemas garantizar la dosis requerida para todo el día con una única administración.

Se ha mostrado sorprendentemente que se puede resolver este objetivo si se proporciona a los vehículos de principioactivo provistos de un principio activo una capa interna para el control de la liberación del principio activo, que está configurada a partir de al menos dos capas de difusión, cuya permeabilidad para el principio activo que difunde disminuye desde el interior hacia el exterior y que están provistas además de una capa de revestimiento resistente a jugo gástrico dispuesta sobre las mismas.

Por tanto, es objeto de la invención la preparación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación principal y su uso.

Por tanto, la invención se refiere a una preparación farmacéutica para la administración oral con una liberación controlada de principio activo en el intestino delgado, basada en vehículos de principio activo provistos de al menos un principio activo, que están provistos de una capa interna para el control de la liberación del principio activo y una capa de revestimiento resistente a jugo gástrico dispuesta sobre la misma, que está caracterizada por que la capa interna está configurada a partir de al menos dos capas de difusión, cuya permeabilidad para el principio activo que difundedisminuye desde el interior hacia el exterior.

En esta configuración de la capa interna que comprende al menos dos capas de difusión es posible llevar a cabo deforma dirigida la liberación de principio activo en el intestino delgado, de tal manera que en comparación con productos convencionales de este tipo se puede conseguir una menor velocidad inicial de la liberación de principio activo, lo que con la administración de la dosis diaria total del principio activo en una única administración conduce con niveles en sangre correspondientemente menores, sin embargo, suficientes, a una menor dispersión interindividual de los desarrollos de nivel en plasma y, por tanto, a una menor tasa e intensidad de... [Seguir leyendo]

1. Preparación farmacéutica para la administración oral con liberación controlada de principio activo en el intestino delgado, basada en vehículos de principio activo provistos de al menos un principio activo, que están provistos de una capa interna para el control de la liberación de principio activo y una capa de revestimiento resistente a jugogástrico dispuesta sobre la misma, caracterizada

por que

la capa interna está configurada a partir de al menos dos capas de difusión, cuya permeabilidad para el principioactivo que difunde disminuye desde el interior hacia el exterior, formándose las capas de difusión a partir de un material de matriz insoluble en jugo de intestino delgado, en el que están incluidos formadores de poros quecontrolan la permeabilidad para el principio activo que difunde, solubles en jugo de intestino delgado y/o hinchablesy/o que captan agua, y por que el formador de poros de las capas de difusión se selecciona entre el grupo que consiste en copolímeros de alcohol polivinílico-polietilenglicol, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, polivinilpirrolidona reticulada, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metiletilcelulosa, metilhidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilmetilpropilcelulosa, polietilenglicol, polvo de celulosa, sacarosa, lactosa, manitol, sorbitol y polisorbato y por que los vehículos de principio activo presentan como principio activo clorhidrato de 4-dietilamino-2-butinil-afenilciclohexanogliconato, carragenato de etildimetil- (1-metil-3, 3-difenilpropil) -amonio, tartrato de (+) - (R-2-[a-2 (diisopropilamino) -etil]-bencil]-p-cresol, bromuro de 8- (ciclopropilmetil) -61, 71-epoxi-3a-hidroxi-1aH, 5a) - (S) -tropato, cloruro de (1R, 3r, 5S) -3-[ (hidroxidifenilacetil) -oxi]-espiro[8-azoniabiciclo[3.2.1]octan-8, 1'-pirrolidinio], clorhidrato de 2dietilaminoetil- (biciclohexil) -1-carboxilato, clorhidrato de 1-metil-4-piperidildifenilpropoxiacetato, succinato de (3R) -1azabiciclo[2.2.2]oct-3-il- (1S) -1-fenil-3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -carboxilato, bromhidrato de (S) -1-[2- (2, 3-dihidro-5benzofuranil) -etil]-a, a-difenil-3-pirrolidinacetamida, bromuro de (8R) -3a-hidroxi-8-isopropil-1aH, 5aH-tropanio (±tropato) , bromuro de 8-butil-61, 71-epoxi-3a-[ (S) -3-hidroxi-2-fenilpropanoiloxi]-tropanio, (+) - (S) -N-metil- (1-naftiloxi) 2-tio-fenpropilamina, 2-