AGENTE PREVENTIVO O TERAPÉUTICO PARA ENFERMEDADES ASOCIADAS CON EL VIRUS HERPES.

Un agente anti-virus herpes que se caracteriza por la combinación de un compuesto de fórmula general (I):

en el cual Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo; A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y que puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo o **Fórmula** átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo; con un inhibidor de polimerasa seleccionado de entre aciclovir , valaciclovir y famciclovir; donde el compuesto de fórmula general (I) y el inhibidor de polimerasa deben ser administrados separadamente

Campo Técnico Esta invención se refiere a un medicamento, en particular a un medicamento útil para prevenir y tratar enfermedades asociadas con el virus herpes. Antecedentes 5 Los virus pertenecientes a la familia Herpesviridae causan varias enfermedades infecciosas en el ser humano y en animales. Por ejemplo, se sabe que el virus de la varicela zóster (VVZ) causa varicela y herpes zóster, y los virus del herpes simple de tipo 1 y 2 (VHS-1 y VHS-2) causan infecciones tales como el herpes labial, el herpes genital, etc., respectivamente. Adicionalmente, en los años recientes se han elucidado enfermedades infecciosas causadas por virus herpes tales como citomegalovirus (CMV), virus EB (virus de Epstein-Barr; VEB), los 10 virus herpes humanos 6, 7 y 8, etc. Actualmente, medicamentos basados en ácidos nucleicos, denominados “inhibidores de polimerasa”, tales como aciclovir (ACV) y sus profármacos, esto es, valaciclovir (VCV), famciclovir (FCV), etc., son utilizados como agentes contra virus herpes tales como VVZ y VHS. Estos medicamentos de la serie de ácidos nucleicos son monofosforilados para formar monofosfatos de nucleósidos por la timidina quinasa vírica codificada 15 por VVZ o VHS y son posteriormente convertidos en compuestos trifosfato por los enzimas celulares. Finalmente, los análogos de nucleósidos trifosforilados son incorporados durante la replicación de los genomas víricos por la ADN polimerasa de los virus herpes para suprimir la reacción de extensión de las cadenas de ADN vírico. Como el mecanismo de reacción de los agentes anti-virus herpes existentes está basado en el efecto de la “inhibición competitiva” para con los trifosfatos de desoxinucleósidos, según se describió anteriormente, es necesario utilizar 20 estos fármacos a una concentración elevada para que ejerzan sus efectos antivirales. En realidad, estos medicamentos anti-virus herpes de la serie de ácidos nucleicos son administrados clínicamente a una dosis tan elevada como de varios cientos de mg hasta varios gramos por día. Debido a que estos medicamentos de la serie de ácidos nucleicos pueden incorporarse al ADN genómico del huésped a través de la ADN polimerasa del huésped, la mutagenicidad de los mismos es también motivo de preocupación. 25

Por otra parte, últimamente se han descrito varios fármacos no basados en ácidos nucleicos y con actividad anti-virus herpes. Por ejemplo, se ha descrito un derivado amida o sulfonamida que suprime el complejo enzimático helicasa-primasa del VHS y muestra actividad anti-VHS-1 y actividad anti-CMV, como el representado por la Fórmula (G) siguiente, en la cual el átomo de N está sustituido con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo o similar (por ejemplo, ver la Referencia de Patente 1). 30 (En la fórmula, R es hidrógeno, un alquilo inferior, amino, un alquilamino inferior o similar; R2 es hidrógeno o un alquilo inferior; Q puede estar ausente o, cuando existe, Q representa un metileno; R3 es hidrógeno, un alquilo inferior o similar; R4 es un fenil alquilo (inferior) no sustituido o sustituido, 1-indanilo, 2-indanilo, (cicloalquilo inferior)-(alquilo inferior), (Het)-(alquilo inferior) o similar; R5 es un fenil sulfonilo, 1- o 2-naftilsulfonilo, (Het)-sulfonilo, (fenilo sustituido o no sustituido)-Y-(CH2)nC(O), (Het)-(CH2)nC(O) o similar, donde Y es O o S y n es 0, 1 ó 2; para detalles 35 ver la Referencia de Patente 1).

**(Ver fórmula)**

Además, se describe un derivado amida o sulfonamida que tiene actividad anti-VHS-1 y actividad anti-CMV como el representado por la Fórmula (H) siguiente, en la que el átomo de nitrógeno está sustituido con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo (por ejemplo, ver la Referencia de Patente 2.) (En la fórmula, R1 es NH2; R2 es H; R3 es H; R4 es CH2Ph, CH2-(4-piridil), CH2-ciclohexilo o similar; y R5 es CO-40 (fenilo sustituido), CO-(heteroanillo sustituido o no sustituido) o similar; ver la Publicación para más detalles.)

**(Ver fórmula)**

Los presentes inventores encontraron previamente un compuesto amida sustituido con un grupo tiazolilfenilcarbamoilmetilo y con una actividad anti-virus herpes favorable, como el representado por la fórmula siguiente en la que el átomo de nitrógeno del grupo amida está sustituido directamente con un grupo arilo aromático o con un grupo heteroarilo como anillo A, o la sal del mismo. De este modo, los inventores registraron una solicitud de patente (Referencia de Patente 3 y Referencia de Patente 4). 5

**(Ver fórmula)**

(En la fórmula, R1 y R2 representan –H, -alquilo inferior, -NRaRb o similar; A representa –arilo que puede tener un(os) sustituyente(s), -heteroarilo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similar; X representa CO o SO2; R3 representa –arilo que puede tener uno(s) sustituyente(s), -heterociclo que puede tener un(os) sustituyente(s) o similar; para más detalles ver la Publicación.)

Además, un compuesto representado por la fórmula siguiente está descrito en una solicitud del 10 presente solicitante (Referencia de Patente 5) que fue publicada después de la fecha de prioridad de la presente solicitud. El compuesto se utiliza opcionalmente en combinación con aciclovir, valaciclovir o famciclovir.

**(Ver fórmula)**

(En la fórmula, Z representa 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 4-oxazolilo o similar; A representa un grupo arilo o similar que puede tener sustituyente(s); X representa CO o SO2 y R3 representa un heterociclo o similar que puede tener un(os) sustituyente(s). Para más detalles ver la Publicación.) 15

Por otra parte, en lo que respecta a los compuestos que tienen actividad inhibidora de helicasa-primasa pero que tienen un esqueleto representado por la fórmula siguiente que es diferente de la presente solicitud, existen informes sobre el efecto de su utilización simultánea con aciclovir (por ejemplo, ver la Referencia de Patente 6).

**(Ver fórmula)**

(Ver la Publicación para los símbolos de la fórmula.) 20

Referencia de Patente 1: Publicación Internacional Nº 97/24343.

Referencia de Patente 2: Publicación Internacional Nº 00/29399.

Referencia de Patente 3: Publicación Internacional Nº 02/38554.

Referencia de Patente 4: Publicación Internacional Nº 03/95435.

Referencia de Patente 5: Publicación Internacional Nº 05/014559. 25

Referencia de Patente 6: Especificación de la Publicación de la Solicitud de Patente Alemana Nº 10129717.

Descripción de la Invención

Problemas que la Invención ha de Resolver

Hasta el día de hoy, existe una gran demanda para el desarrollo de un agente anti-virus herpes 30 que tenga una elevada seguridad.

Medios para Resolver los Problemas Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios sobre agentes para prevenir y tratar enfermedades asociadas con virus herpes y, como resultado, encontraron dos o más compuestos que tenían actividad anti-virus herpes basada en la actividad inhibidora de helicasa-primasa. Además, el inhibidor de helicasa-primasa fue utilizado separadamente con un inhibidor de polimerasa utilizado generalmente como agente anti-virus herpes. 5 Esto es, la presente invención se refiere a

(1) un agente anti-virus herpes que se caracteriza por la combinación de un inhibidor de helicasa-primasa, un compuesto N-{2-[(4-fenil sustituido)amino]-2-oxoetil}tetrahidro-2H-tiopiran-4-carboxamida representado por la fórmula general (I) siguiente, con un inhibidor de polimerasa

(los símbolos de la fórmula tienen los significados siguientes, Z: un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo, 10 A: un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo y átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo; lo mismo aplicará de aquí en adelante), y

**(Ver fórmula)**

(2) el agente anti-virus herpes descrito en el punto (1) anteriormente mencionado, en el que el inhibidor de polimerasa es seleccionado de aciclovir, valaciclovir y famciclovir; donde el compuesto de fórmula general (I) 15 y el inhibidor de polimerasa son para ser administrados separadamente.

Preferiblemente, el inhibidor de polimerasa es valaciclovir.

Además, se refiere también a

(3) un medicamento para tratar la infección por virus herpes, que comprende (a) una preparación farmacéutica que contiene como ingrediente activo el compuesto de fórmula general...

1. Un agente anti-virus herpes que se caracteriza por la combinación de un compuesto de fórmula general (I):

**(Ver fórmula)**

en el cual Z es un grupo 1,2,4-oxadiazol-3-ilo o 4-oxazolilo; A es un grupo fenilo que está sustituido con al menos un grupo metilo y que puede tener además 1 ó 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consta de un grupo metilo o átomos de halógeno, o un grupo 5-indanilo; con un inhibidor de polimerasa seleccionado de entre aciclovir, 5 valaciclovir y famciclovir; donde el compuesto de fórmula general (I) y el inhibidor de polimerasa deben ser administrados separadamente.

2. Un agente antivírico de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el inhibidor de polimerasa es valaciclovir.